國家藥監(jiān)局器審中心關(guān)于發(fā)布外周藥物涂層球囊擴張導(dǎo)管臨床試驗注冊審查指導(dǎo)原則的通告（2025年第2號）

發(fā)布時間：2025-03-27

為進一步規(guī)范外周藥物涂層球囊擴張導(dǎo)管醫(yī)療器械的管理，國家藥監(jiān)局器審中心組織制定了《外周藥物涂層球囊擴張導(dǎo)管臨床試驗注冊審查指導(dǎo)原則》，現(xiàn)予發(fā)布。

特此通告。

附件：外周藥物涂層球囊擴張導(dǎo)管臨床試驗注冊審查指導(dǎo)原則.doc

國家藥品監(jiān)督管理局
醫(yī)療器械技術(shù)審評中心
2025年2月28日

附件

外周藥物涂層球囊擴張導(dǎo)管臨床試驗
注冊審查指導(dǎo)原則

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人開展外周藥物涂層球囊擴張導(dǎo)管臨床評價的資料準備，同時為技術(shù)審評部門審評外周藥物涂層球囊擴張導(dǎo)管臨床評價資料提供參考。

本指導(dǎo)原則進一步明確外周藥物涂層球囊擴張導(dǎo)管臨床評價的要求和適用情形。申請人可依據(jù)產(chǎn)品的具體特征確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需闡述理由并提供相應(yīng)的科學依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特征對臨床評價資料的內(nèi)容進行充實和細化。

本指導(dǎo)原則是供注冊申請人和技術(shù)審評人員使用的指導(dǎo)性文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的合理性論述和驗證確認資料。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制定，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學技術(shù)的不斷發(fā)展，相關(guān)內(nèi)容也將適時進行調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于常規(guī)設(shè)計的外周藥物涂層球囊擴張導(dǎo)管，采用經(jīng)皮血管腔內(nèi)成形術(shù)(PTA)，用于外周股腘動脈原發(fā)性阻塞疾病、外周腘下動脈原發(fā)性阻塞疾病、透析用自體動靜脈內(nèi)瘺狹窄病變擴張。按現(xiàn)行《醫(yī)療器械分類目錄》，該類產(chǎn)品分類編碼為03-13-06，管理類別為III類。如有特殊設(shè)計及應(yīng)用聲稱的藥物涂層擴張球囊導(dǎo)管應(yīng)結(jié)合自身設(shè)計特點及臨床聲稱另行制定臨床試驗。本指導(dǎo)原則給出此類產(chǎn)品的通用要求，并以外周股腘動脈藥物涂層球囊擴張導(dǎo)管、透析用自體動靜脈內(nèi)瘺藥物涂層球囊擴張導(dǎo)管為例（詳見附件1-1、附件1-2），闡述對外周藥物涂層球囊擴張導(dǎo)管常見類別產(chǎn)品的臨床試驗中具體要素的考慮建議，同類型產(chǎn)品可參考相關(guān)適用部分。

二、臨床試驗

注冊申請人在開展臨床試驗時，外周股腘動脈、外周腘下動脈、透析用自體動靜脈內(nèi)瘺均需分別單獨開展臨床試驗。注冊申請人應(yīng)明確申報產(chǎn)品的使用部位。外周股腘動脈的股淺動脈和腘動脈疾病可在同一臨床試驗方案開展臨床試驗。腘下動脈的脛腓干、脛前動脈、腓動脈、脛后動脈可以根據(jù)臨床試驗?zāi)康脑谕慌R床試驗中開展。

外周藥物涂層球囊擴張導(dǎo)管如有境外臨床試驗數(shù)據(jù)，其符合我國注冊相關(guān)要求，遵循倫理、依法、科學原則，且數(shù)據(jù)科學、完整、充分時，可參照《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》作為臨床試驗資料提交，選擇臨床試驗路徑進行臨床評價。

在臨床試驗方案制定中建議考慮以下因素，包括但不限于：

（一）臨床試驗?zāi)康?/p>

臨床試驗需設(shè)定明確、具體的試驗?zāi)康?。申請人可綜合分析試驗器械特征、臨床前研究情況、已在中國境內(nèi)上市（下文簡稱已上市）同類產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)等因素，設(shè)定臨床試驗?zāi)康?。外周藥物涂層球囊擴張導(dǎo)管產(chǎn)品的臨床試驗?zāi)康囊话銥樵u價申報產(chǎn)品是否具有預(yù)期的臨床安全性和有效性，更關(guān)注試驗器械的療效是否可滿足臨床使用的需要。

（二）臨床試驗設(shè)計類型

此類藥物球囊相較于現(xiàn)有臨床治療方式應(yīng)能提供證據(jù)證明受益應(yīng)大于風險，建議申請人進行有良好設(shè)計的前瞻性、隨機、對照的多中心臨床試驗。對照組建議采用已在中國境內(nèi)上市、適用范圍相同，且臨床療效較好的同類器械。注冊申請人應(yīng)科學地確定試驗設(shè)計類型，合理地計算樣本量并提供樣本量計算過程中相關(guān)參數(shù)的確定依據(jù)。

（三）對照品的選擇以及比較類型

當選擇同類境內(nèi)已上市的藥物涂層球囊擴張導(dǎo)管作為對照，可采用優(yōu)效、等效或非劣效檢驗，應(yīng)注意關(guān)注界值確定依據(jù)，以確保申報產(chǎn)品臨床受益大于風險。當選擇不含藥物涂層的裸球囊擴張導(dǎo)管作為對照組時，建議對主要終點的評估，采用優(yōu)效性檢驗。

（四）入排標準

根據(jù)試驗器械預(yù)期使用的目標人群，確定研究的總體人群。綜合考慮對總體人群的代表性、臨床試驗的倫理學要求、受試者安全性等因素，制定受試者的選擇標準，即入選和排除標準。入選標準主要考慮受試對象對總體人群的代表性，如適應(yīng)證、疾病的分型、疾病的程度和階段、使用具體部位、受試者年齡范圍、靶病變長度范圍等因素。排除標準旨在盡可能規(guī)范受試者的同質(zhì)性，將可能影響試驗結(jié)果的混雜因素（如影響療效評價的伴隨治療、伴隨疾病等）予以排除，以達到評估試驗器械效應(yīng)的目的。對于外周股腘動脈藥物涂層球囊擴張導(dǎo)管、透析用自體動靜脈內(nèi)瘺藥物涂層球囊擴張導(dǎo)管的臨床試驗，其入排標準建議可參見附件1-1、附件1-2。

（五）評價指標

注冊申請人在臨床方案中均應(yīng)對研究終點進行明確的定義，提供確定依據(jù)，并應(yīng)符合臨床常規(guī)診療認識。臨床試驗主要研究終點應(yīng)選擇具有臨床意義的主要評價指標，并以此作為估算樣本量的依據(jù)。

1.主要終點

應(yīng)包括安全性和有效性終點。主要有效性終點建議考慮結(jié)合影像學與臨床終點的靶病變通暢率，主要安全性終點建議考慮復(fù)合指標，例如全因死亡（包含病變肢體相關(guān)死亡）發(fā)生率、目標肢體截肢率、靶血管血運重建率（TVR）等，應(yīng)結(jié)合不同適用部位的解剖學特征、病程及病變表現(xiàn)予以明確規(guī)定，例如明確規(guī)定具體觀察時間點、靶病變通暢率定義、具體檢測及判斷方法等。

2.次要終點

2.1有效性終點

應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品適用部位，考慮器械成功，技術(shù)成功，臨床成功，手術(shù)成功，術(shù)后6個月及12個月靶病變直徑狹窄率，臨床驅(qū)動的靶病變血運重建率（CD-TLR），臨床驅(qū)動的靶透析通路再干預(yù)（CD-TSR），一期和二期通暢率，靶病變血運重建率（TLR），靜息ABI（Ankle Brachial Index）改善率，Rutherford分級改善率，6分鐘步行改善率，步行障礙問卷，潰瘍愈合率，潰瘍愈合時間、踝部以上的目標肢體截肢等。

2.2安全性終點

應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品適用部位，選擇具有臨床意義的安全性評價指標。如用于股腘動脈建議選擇全因死亡（包含病變肢體相關(guān)死亡）發(fā)生率，目標肢體截肢發(fā)生率和臨床驅(qū)動的靶血管血運重建率（CD-TVR）等。用于腘下動脈建議選擇包括全因死亡（包含病變肢體相關(guān)死亡）發(fā)生率、臨床驅(qū)動的靶病變血運重建率、踝部以上的目標肢體截肢等，應(yīng)分別觀察上述指標。用于自體動靜脈瘺建議選擇術(shù)后不同時間點主要不良事件發(fā)生率（死亡或卒中等），以及其他不良事件等。

（六）樣本量估算

臨床試驗應(yīng)提供充分樣本量以保證臨床試驗結(jié)果的外推性，樣本量估算需綜合考慮臨床試驗設(shè)計、主要評價指標和統(tǒng)計學要求，分別基于主要有效性、主要安全性評價指標進行估算。樣本量的確定與選擇的假設(shè)檢驗類型（優(yōu)效、非劣效、等效性檢驗）及I、II類錯誤和具有臨床意義的界值（療效差）有關(guān)。主要終點的相關(guān)參數(shù)應(yīng)根據(jù)已有循證醫(yī)學相關(guān)臨床數(shù)據(jù)的科學分析確定。申請人需明確計算公式、相應(yīng)參數(shù)及確定依據(jù)，以及所用的統(tǒng)計軟件。同時考慮此類產(chǎn)品臨床試驗受試者失訪率，確保最終可供統(tǒng)計分析的樣本量充分。外周股腘動脈藥物涂層球囊擴張導(dǎo)管、透析用自體動靜脈內(nèi)瘺藥物涂層球囊擴張導(dǎo)管樣本量要求詳見附件1-1、附件1-2。

（七）臨床隨訪時間

臨床試驗方案中應(yīng)定義臨床隨訪時間，一般建議術(shù)后即刻、出院前或術(shù)后7天（此處以先到達的時間點為主）、術(shù)后30天、術(shù)后6個月、術(shù)后12個月等。根據(jù)臨床試驗設(shè)計不同，可以為收集額外的臨床數(shù)據(jù)而增加臨床隨訪時間點。為了評價產(chǎn)品長期安全性和有效性，上市后應(yīng)繼續(xù)完成隨訪至2年。

（八）其他

臨床評價資料應(yīng)考慮能否支持申報產(chǎn)品的適用范圍（包括病變血管節(jié)段、長度、直徑等）。同時需明確病變部位DEB治療后是否使用補救措施，如使用，評估DEB產(chǎn)品有效性時采用補救措施的受試者臨床試驗數(shù)據(jù)應(yīng)按失敗處理。

如果申報產(chǎn)品適用范圍包括了特殊長病變等特殊情況，注冊申請人在臨床試驗設(shè)計時應(yīng)充分考慮其合理性。建議注冊申請人/制造商在臨床試驗方案中對上述特殊情況預(yù)設(shè)亞組，并在臨床試驗報告中對亞組結(jié)果與總體結(jié)果進行對比分析。如手術(shù)過程中進行預(yù)擴張、后擴、合并用藥、配合使用治療器械等情況，應(yīng)明確。

三、參考文獻

[1]中華人民共和國國務(wù)院.醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例：中華人民共和國國務(wù)院令第739號[Z].

[2]國家市場監(jiān)督管理總局.醫(yī)療器械注冊與備案管理辦法：國家市場監(jiān)督管理總局令第47號[Z].

[3]國家藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則：國家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則等5項技術(shù)指導(dǎo)原則的通告2021年第73號[Z].

[4]國家藥品監(jiān)督管理局.決策是否開展醫(yī)療器械臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則：國家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則等5項技術(shù)指導(dǎo)原則的通告2021年第73號[Z].

[5]國家藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械臨床評價等同性論證技術(shù)指導(dǎo)原則: 國家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則等5項技術(shù)指導(dǎo)原則的通告2021年第73號[Z].

[6]國家藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械注冊申報臨床評價報告技術(shù)指導(dǎo)原則: 國家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則等5項技術(shù)指導(dǎo)原則的通告2021年第73號[Z].

[7]國家食品藥品監(jiān)督管理總局.醫(yī)療器械臨床試驗設(shè)計指導(dǎo)原則：總局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械臨床試驗設(shè)計指導(dǎo)原則的通告2018年第6號[Z].

[8]下肢動脈硬化閉塞癥診治指南，中華醫(yī)學會外科學分會血管外科學組，2016。

[9]國家藥品監(jiān)督管理局.藥物涂層球囊擴張導(dǎo)管注冊審查指導(dǎo)原則: 國家藥監(jiān)局器審中心關(guān)于發(fā)布藥物涂層球囊擴張導(dǎo)管等6項醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊審查指導(dǎo)原則的通告（2023年第9號）[Z].

附件1-1

外周股腘動脈藥物涂層球囊擴張
導(dǎo)管臨床試驗考慮要素舉例

一、主要終點

應(yīng)同時考慮安全性和有效性。主要安全性終點建議選擇復(fù)合終點，包括30天的全因死亡以及術(shù)后12個月的病變肢體的目標肢體截肢發(fā)生率和臨床驅(qū)動的靶血管血運重建率（CD-TVR）。主要有效性終點建議選擇12個月靶病變一期通暢率作為復(fù)合終點，包括術(shù)后12個月內(nèi)無臨床驅(qū)動的靶病變血運重建并且無多普勒超聲診斷的靶病變再狹窄。其中多普勒超聲診斷的再狹窄是指靶病變收縮期峰值流速比（PSVR）≥2.4（靶病變管腔狹窄≥50%）。

二、次要終點

(一)有效性終點

包括但不限于急性手術(shù)/器械成功率、一期和二期通暢率、靶病變血運重建率、靜息ABI（Ankle Brachial Index）改善率、Rutherford分級改善率、6分鐘步行改善率、步行障礙問卷等。

(二)安全性終點

包括但不限于全因死亡（包含病變肢體相關(guān)死亡）發(fā)生率、目標肢體截肢發(fā)生率、靶血管重建率、靶血管血栓形成及其遠端血管栓塞導(dǎo)致再介入、血管并發(fā)癥的發(fā)生率、再住院的心血管事件的發(fā)生率等。

三、臨床試驗樣本量

臨床試驗樣本量的確定應(yīng)當符合臨床試驗?zāi)康暮徒y(tǒng)計學要求。申請人應(yīng)提供相應(yīng)的統(tǒng)計學論證，包括樣本量計算的過程、參數(shù)及計算公式等，明確所用的統(tǒng)計軟件。根據(jù)目前審評經(jīng)驗，建議在滿足統(tǒng)計學要求的基礎(chǔ)上，采用1:1分組，樣本量不低于100對。考慮此類產(chǎn)品的臨床試驗受試者失訪率時，應(yīng)在試驗設(shè)計之初充分考慮球囊治療失敗時對樣本量的影響。

四、入排標準

入選標準考慮因素包括但不限于：年齡、盧瑟福評級、目標部位病變、靶病變長度范圍等。排除標準考慮因素包括但不限于：6個月內(nèi)發(fā)生腦卒中、過敏、心肌梗死和/或全身性感染的患者；已知對試驗中涉及藥物過敏的患者；不能接受抗凝治療等。根據(jù)一般性入選\排除標準對受試者進行初步篩選，在術(shù)中穿刺成功后，再由研究者根據(jù)影像學入選排除標準對受試者進行再次篩選。

附件1-2

透析用自體動靜脈內(nèi)瘺藥物涂層球囊擴張
導(dǎo)管試驗考慮要素舉例

一、主要終點

應(yīng)同時考慮安全性和有效性。主要安全性終點建議選擇術(shù)后30天涉及AV通路的嚴重不良事件發(fā)生率(SAE)。主要有效性評價指標建議選擇術(shù)后6個月靶病變初級通暢率。初級通暢指術(shù)后直至病變位置再次發(fā)生有臨床意義的狹窄且需進行臨床驅(qū)動的靶病變再干預(yù)（CD-TLR），或血管通路血栓形成。

二、次要終點

（一）有效性終點

包括但不限于器械成功，技術(shù)成功，臨床成功，手術(shù)成功，靶病變直徑狹窄率，臨床驅(qū)動的靶病變再干預(yù)，臨床驅(qū)動的靶透析通路再干預(yù)等。

（二）安全性終點

包括但不限于術(shù)后 1、3、6、12個月內(nèi)主要不良事件發(fā)生率（死亡或卒中等），以及其他不良事件等。

三、臨床試驗樣本量

臨床試驗樣本量的確定應(yīng)當符合臨床試驗?zāi)康暮徒y(tǒng)計學要求。申請人應(yīng)提供相應(yīng)的統(tǒng)計學論證，包括樣本量計算的過程、參數(shù)及計算公式等，明確所用的統(tǒng)計軟件。根據(jù)目前審評經(jīng)驗，建議在滿足統(tǒng)計學要求的基礎(chǔ)上，采用1:1分組，樣本量不低于100對?？紤]產(chǎn)品臨床試驗受試者失訪率時，應(yīng)考慮試驗失敗的具體補救措施并分析其影響。

四、入排標準

入選標準考慮因素包括但不限于：臨床診斷提示存在由于狹窄病變導(dǎo)致血液透析通路功能障礙的患者，具備經(jīng)皮腔內(nèi)血管治療的指征，靶病變特征、個數(shù)、長度、位置，之前進行血液透析的通路不能再成功使用等。排除標準考慮因素包括但不限于：動靜脈內(nèi)瘺移植物（AVG）患者，自體動靜脈內(nèi)瘺（AVF）成熟不良患者，AVF植入過支架或病變之前一定時間內(nèi)被DEB治療過，合并免疫性疾病的患者等。手術(shù)時應(yīng)進行多普勒超聲或血管造影用于確認所有的影像合格標準。