國(guó)家藥監(jiān)局器審中心關(guān)于發(fā)布乳房植入體產(chǎn)品注冊(cè)審查指導(dǎo)原則（2024年修訂版）的通告（2024年第28號(hào)）

發(fā)布時(shí)間：2024-10-17

為進(jìn)一步規(guī)范乳房植入體醫(yī)療器械的管理，國(guó)家藥監(jiān)局器審中心組織修訂了《乳房植入體產(chǎn)品注冊(cè)審查指導(dǎo)原則（2024年修訂版）》，現(xiàn)予發(fā)布。

特此通告。

附件：1.乳房植入體產(chǎn)品注冊(cè)審查指導(dǎo)原則（2024年修訂版）（下載）
              2.乳房植入體產(chǎn)品注冊(cè)審查指導(dǎo)原則（2024年修訂版）修訂說(shuō)明（下載）

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局
醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心
2024年10月17日

附件1

乳房植入體產(chǎn)品注冊(cè)審查指導(dǎo)原則
（2024年修訂版）

本指導(dǎo)原則旨在為藥品監(jiān)管部門(mén)對(duì)乳房植入體注冊(cè)申報(bào)資料的技術(shù)審評(píng)提供技術(shù)指導(dǎo)，同時(shí)也為注冊(cè)申請(qǐng)人進(jìn)行乳房植入體的注冊(cè)申報(bào)提供參考。

本指導(dǎo)原則系對(duì)乳房植入體注冊(cè)申報(bào)資料的一般要求，注冊(cè)申請(qǐng)人可依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。注冊(cè)申請(qǐng)人還可依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述其理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)。

本指導(dǎo)原則是對(duì)注冊(cè)申請(qǐng)人和技術(shù)審評(píng)人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊(cè)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如果有能夠滿(mǎn)足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)的調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則所適用的乳房植入體是指在乳房再造和隆乳中所用到的乳房植入體（不包括不帶有硅橡膠殼體的填充材料），主要包括以下類(lèi)型：

（一）硅凝膠填充乳房植入體

硅凝膠填充乳房植入體的最外層是一層主要由聚硅氧烷（例如聚二甲基硅氧烷、聚甲基苯基硅氧烷）制成的硅橡膠殼體，里面填充一定量的硅凝膠。

（二）其他填充乳房植入體

此類(lèi)乳房植入體的最外層是一層主要由聚硅氧烷（例如聚二甲基硅氧烷、聚甲基苯基硅氧烷）制成的硅橡膠殼體，填充物是生理鹽水或其他物質(zhì)。某些用生理鹽水填充的乳房植入體有閉鎖的閥門(mén)。

采用新材料、新設(shè)計(jì)、新工藝，或具有特殊用途的乳房植入體產(chǎn)品，可參考本指導(dǎo)原則適用部分。

二、注冊(cè)審查要點(diǎn)

注冊(cè)申報(bào)資料宜符合國(guó)家藥品監(jiān)督管理局《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》中對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的要求，注意以下幾方面內(nèi)容：

（一）監(jiān)管信息

1.管理類(lèi)別

該類(lèi)產(chǎn)品在《醫(yī)療器械分類(lèi)目錄》中分類(lèi)編碼為13-09-03。產(chǎn)品的管理類(lèi)別為三類(lèi)。

2.注冊(cè)單元?jiǎng)澐?/p>

申報(bào)產(chǎn)品注冊(cè)單元?jiǎng)澐中枰罁?jù)《醫(yī)療器械注冊(cè)單元?jiǎng)澐种笇?dǎo)原則》要求，著重考慮產(chǎn)品的技術(shù)原理、結(jié)構(gòu)組成、性能指標(biāo)、適用范圍等因素，舉例如下：

2.1殼體主要材料由不同化學(xué)成分的硅橡膠材料制備，填充物由不同化學(xué)成分的硅凝膠材料制備，應(yīng)劃分為不同注冊(cè)單元。

2.2不同的分子量或硫化程度（凝度）的硅橡膠及硅凝膠制備的乳房植入體，應(yīng)劃分為不同注冊(cè)單元。

2.3不同整體結(jié)構(gòu)的產(chǎn)品（如單腔/雙腔等）應(yīng)劃分為不同注冊(cè)單元。

2.4不同表面結(jié)構(gòu)（如光面與毛面、不同毛面特征、不同毛面制備工藝等）應(yīng)劃分為不同注冊(cè)單元。

（二）綜述資料

1.描述產(chǎn)品名稱(chēng)的確定依據(jù)。參照《醫(yī)療器械通用名稱(chēng)命名規(guī)則》《無(wú)源植入器械通用名稱(chēng)命名指導(dǎo)原則》等相關(guān)文件規(guī)范產(chǎn)品特征詞，如“硅凝膠填充”等。

2.描述產(chǎn)品的工作原理、作用機(jī)理（如適用）、各部件在產(chǎn)品中的功能、各組件連接方式（如適用）以及區(qū)別于其他同類(lèi)產(chǎn)品的特征等。

3.結(jié)構(gòu)及組成：

3.1乳房植入體的總體外型及尺寸描述及相應(yīng)圖示：提供外殼表面特征、形狀、單腔填充/雙腔填充、容積（或可調(diào)節(jié)）、充盈度、寬度、高度、凸度、殼體厚度（對(duì)于雙腔的分別標(biāo)識(shí)內(nèi)外腔）等信息。下表中的容積、寬度、高度、凸度和殼體厚度范圍為常見(jiàn)的范圍，如果超出該范圍或有特殊的設(shè)計(jì)，需提交相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)/收益分析資料。

3.2乳房植入體每一組成部分的描述及相應(yīng)圖示（例如殼體、凝膠、表面結(jié)構(gòu)、閥門(mén)、聯(lián)接附件、填充管、注射件、微應(yīng)答器等）。

4.各組成部分的材料

4.1明確乳房植入體各組成部分的所有組成材料的基本信息，對(duì)于硅橡膠（硅凝膠），明確原材料、添加助劑及終產(chǎn)品材質(zhì)的相關(guān)信息，明確所采用的硫化形式（如雙組分加成硫化、熱硫化等）。應(yīng)提交硅橡膠、硅凝膠符合長(zhǎng)期植入要求的支持性資料，填充的生理鹽水應(yīng)符合中國(guó)藥典對(duì)注射用生理鹽水要求，對(duì)于其他植入人體的各種材料應(yīng)提供可用于人體的支持性資料。

4.2若原材料外購(gòu)，需明確原材料供應(yīng)商，提交原材料的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)及檢測(cè)報(bào)告。如適用，注冊(cè)申請(qǐng)人可提交主文檔授權(quán)信，并對(duì)主文檔引用的情況進(jìn)行說(shuō)明。若原材料為自行合成，需闡述原材料的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)并提交相關(guān)的檢測(cè)報(bào)告。用于制備產(chǎn)品的硅橡膠材料應(yīng)符合YY/T 0334《硅橡膠外科植入物通用要求》、YY/T 0647《無(wú)源外科植入物 乳房植入物的專(zhuān)用要求》的規(guī)定。固化后硅橡膠材料的力學(xué)性能包括扯斷伸長(zhǎng)率、斷裂拉伸強(qiáng)度、100%伸長(zhǎng)模量、硬度、相對(duì)密度或比重、撕裂強(qiáng)度等。

明確原材料所采用的硫化形式（如雙組分加成硫化、熱硫化等）。對(duì)于采用雙組分加成硫化的硅橡膠乳房植入體產(chǎn)品，應(yīng)提供原材料符合YY/T 0484《外科植入物雙組分加成型硫化硅橡膠》的驗(yàn)證資料。

4.3若采用其他材料作為填充物，這些材料應(yīng)盡量使用已經(jīng)在國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)植入人體的材料，否則應(yīng)提供其適合植入人體的支持性資料。

5.明確產(chǎn)品型號(hào)規(guī)格的表述方式、劃分依據(jù)以及各型號(hào)規(guī)格間的異同點(diǎn)，可采用圖片、圖表等形式對(duì)不同型號(hào)規(guī)格產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)組成、產(chǎn)品特征等加以描述。

6.應(yīng)提供乳房植入體生產(chǎn)過(guò)程中使用到的每一種化學(xué)物質(zhì)（包括交聯(lián)劑、抗氧化劑、脫模劑、稀釋劑、色素等添加劑或填料）的通用化學(xué)名稱(chēng)、材料商品名和材料安全數(shù)據(jù)（主要包括理化性能、生物相容性、人體接觸許可限量等），并明確在生產(chǎn)過(guò)程和/或最終產(chǎn)品中的具體作用。

7.包裝說(shuō)明

說(shuō)明與滅菌方法相適應(yīng)的最初包裝的信息。建議提供產(chǎn)品初包裝結(jié)構(gòu)示意圖和/或照片，明確初包裝材料，標(biāo)明初包裝尺寸，并明確與產(chǎn)品一起銷(xiāo)售的配件及其包裝情況。

8.研發(fā)歷程、與同類(lèi)和/或前代產(chǎn)品的參考和比較

提供參考的已上市同類(lèi)產(chǎn)品或前代產(chǎn)品（如有）的信息，闡述申報(bào)產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。對(duì)于同類(lèi)產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)說(shuō)明選擇其作為研發(fā)參考的原因。以對(duì)比表形式，說(shuō)明申報(bào)產(chǎn)品與參考產(chǎn)品（同類(lèi)產(chǎn)品或前代產(chǎn)品）在工作原理、結(jié)構(gòu)組成、制造材料、性能指標(biāo)以及適用范圍等方面的異同，必要時(shí)可結(jié)合圖片、圖表進(jìn)行說(shuō)明。如與參考產(chǎn)品存在差異，宜結(jié)合差異及“醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單”要求，分析差異是否需要進(jìn)行額外的、特殊的安全有效性評(píng)價(jià)。

9.適用范圍和禁忌證

明確產(chǎn)品適用范圍，特別是具體范圍，如隆乳、乳房再造、隆乳后植入物更換、再造后植入物更換。

明確醫(yī)生應(yīng)當(dāng)具備的技能/知識(shí)/培訓(xùn)。

明確預(yù)期使用環(huán)境、適用人群信息。說(shuō)明該產(chǎn)品禁忌應(yīng)用的疾病、作用部位、人群（如適用）等。

10.申報(bào)產(chǎn)品境外上市歷史

如適用，提供產(chǎn)品境外上市情況信息、不良事件和召回情況，包括乳房植入體相關(guān)的間變性大細(xì)胞淋巴瘤（BIA-ALCL）和乳房植入體相關(guān)的鱗狀細(xì)胞癌（BIA-SCC）等不良事件和投訴信息。

（三）非臨床資料

1.產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理資料

根據(jù)GB/T 42062《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》，對(duì)乳房植入體產(chǎn)品的原材料、生產(chǎn)加工過(guò)程、產(chǎn)品包裝、滅菌、運(yùn)輸、貯存、使用等產(chǎn)品生命周期的各個(gè)環(huán)節(jié)，從能量危害（若涉及）、生物學(xué)危害、環(huán)境危害、有關(guān)使用的危害、由功能失效、維護(hù)及老化引起的危害等方面，進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析，詳述所采取的風(fēng)險(xiǎn)控制措施。

特別提供關(guān)于BIA-ALCL的風(fēng)險(xiǎn)分析和防范措施相關(guān)資料。

2.產(chǎn)品技術(shù)要求

乳房植入體參考的主要相關(guān)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)及行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)舉例見(jiàn)參考文獻(xiàn)部分（未標(biāo)明年代號(hào)表示應(yīng)參照最新標(biāo)準(zhǔn)），同時(shí)產(chǎn)品技術(shù)要求需按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫(xiě)指導(dǎo)原則》的要求進(jìn)行編制。

2.1產(chǎn)品型號(hào)規(guī)格及其劃分說(shuō)明

明確產(chǎn)品型號(hào)規(guī)格，闡明各型號(hào)規(guī)格間的區(qū)別及劃分說(shuō)明，型號(hào)規(guī)格的表述需在全部注冊(cè)申報(bào)資料中保持一致。

2.2性能指標(biāo)

性能指標(biāo)應(yīng)不低于產(chǎn)品適用的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，若申報(bào)產(chǎn)品不適用相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，提供說(shuō)明以及經(jīng)驗(yàn)證的證明性資料。產(chǎn)品性能指標(biāo)可參考附件表1制定，對(duì)于可進(jìn)行客觀(guān)判定的成品的功能性、安全性指標(biāo)，應(yīng)將其列入產(chǎn)品技術(shù)要求。如有不適用條款，注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)在申報(bào)資料中說(shuō)明理由。如產(chǎn)品有特定設(shè)計(jì)，注冊(cè)申請(qǐng)人還應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品設(shè)計(jì)特征設(shè)定相應(yīng)的性能指標(biāo)，并將其列入產(chǎn)品技術(shù)要求。對(duì)于除乳房植入體外還包含其他部件及工具的產(chǎn)品，注冊(cè)申請(qǐng)人需制定相應(yīng)部件或工具的性能項(xiàng)目。

2.3檢驗(yàn)方法

產(chǎn)品的檢驗(yàn)方法應(yīng)根據(jù)技術(shù)性能指標(biāo)設(shè)定，檢驗(yàn)方法宜優(yōu)先采用國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中的方法，若標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)方法不適用時(shí)需提交分析論證。自建檢驗(yàn)方法需提供相應(yīng)的方法學(xué)依據(jù)及理論基礎(chǔ)，同時(shí)保證檢驗(yàn)方法具有可操作性和可重現(xiàn)性，必要時(shí)可以附錄形式采用相應(yīng)圖示進(jìn)行說(shuō)明。

2.4產(chǎn)品信息

建議注冊(cè)申請(qǐng)人以產(chǎn)品技術(shù)要求附錄形式提供產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)圖示及制造材料信息，具體包括：

2.4.1乳房植入體的總體外型、尺寸描述及相應(yīng)圖示：外殼表面、形狀、單腔填充/雙腔填充（對(duì)于雙腔的分別標(biāo)識(shí)內(nèi)外腔）、容積（或可調(diào)節(jié)）、充盈度、寬度、高度、凸度、殼體厚度等。

2.4.2乳房植入體每一組成部分的描述及相應(yīng)圖示（例如殼體、凝膠、表面結(jié)構(gòu)、閥門(mén)、聯(lián)接附件、填充管、注射件等）。

2.4.3明確乳房植入體各組成部分的所有組成材料的基本信息。對(duì)于硅橡膠（硅凝膠），請(qǐng)參照下表要求明確原材料、添加助劑及終產(chǎn)品材質(zhì)的相關(guān)信息，明確所采用的硫化形式（如雙組分加成硫化、熱硫化等）。

3.產(chǎn)品檢驗(yàn)報(bào)告

3.1提供檢驗(yàn)樣品型號(hào)規(guī)格的選擇依據(jù)。所檢驗(yàn)型號(hào)規(guī)格應(yīng)是能夠代表本注冊(cè)單元內(nèi)其他型號(hào)規(guī)格的典型產(chǎn)品。若一個(gè)型號(hào)規(guī)格不能覆蓋，除選擇典型型號(hào)規(guī)格進(jìn)行全性能檢驗(yàn)外，還應(yīng)選擇其它型號(hào)規(guī)格產(chǎn)品進(jìn)行補(bǔ)充性檢驗(yàn)。

3.2對(duì)于尺寸（如容積、寬度、高度、凸度、殼體厚度、充盈度等）差異可能影響到的相關(guān)性能，應(yīng)檢測(cè)最小尺寸、最大尺寸和中間常用尺寸的樣品。

3.3不同結(jié)構(gòu)的產(chǎn)品，如圓形/解剖形等，應(yīng)分別檢測(cè)結(jié)構(gòu)差異所影響到的相關(guān)性能。若結(jié)構(gòu)差異過(guò)于微小不足以影響產(chǎn)品的性能，則選擇結(jié)構(gòu)最為復(fù)雜的樣品進(jìn)行檢測(cè)。

4.產(chǎn)品性能研究

4.1說(shuō)明產(chǎn)品技術(shù)要求中性能指標(biāo)及檢驗(yàn)方法的確定依據(jù)，提供采用的原因及理論基礎(chǔ)。依據(jù)產(chǎn)品性能研究結(jié)果、相關(guān)國(guó)家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合臨床需求制定性能指標(biāo)接受標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于自建方法，宜提供相應(yīng)的依據(jù)和/或方法學(xué)驗(yàn)證資料。

4.2性能研究資料至少包括以下內(nèi)容：

4.2.1性能研究匯總列表，包括研究項(xiàng)目、接受標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)方法簡(jiǎn)述、參考技術(shù)文件、測(cè)試型號(hào)規(guī)格、測(cè)試樣品批號(hào)、樣品數(shù)量等。

4.2.2各研究項(xiàng)目的接受標(biāo)準(zhǔn)及確定依據(jù)。

4.2.3各研究項(xiàng)目的具體試驗(yàn)方法。

4.2.4典型型號(hào)規(guī)格及選擇依據(jù)，不同研究項(xiàng)目選擇的典型型號(hào)規(guī)格不同時(shí)，宜分別明確。

4.2.5研究項(xiàng)目所用樣品數(shù)量及確定依據(jù)，每個(gè)研究項(xiàng)目宜分別明確樣品數(shù)量。若相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)有具體的數(shù)量要求，執(zhí)行相關(guān)規(guī)定。

4.2.6研究結(jié)果及分析、研究結(jié)論。如為定量指標(biāo)，宜采用數(shù)值表示結(jié)果，提供測(cè)試值總結(jié)。

4.3乳房植入體性能研究項(xiàng)目宜考慮但不限于附錄表1所列項(xiàng)目。對(duì)于表1列舉的項(xiàng)目中，如有不適用項(xiàng)，亦應(yīng)說(shuō)明具體理由。性能研究宜采用終產(chǎn)品，選擇典型型號(hào)規(guī)格，研究項(xiàng)目所用樣品數(shù)量宜適當(dāng)，同時(shí)結(jié)合風(fēng)險(xiǎn)和危害情況確定數(shù)量。如受試驗(yàn)條件等因素影響，未使用終產(chǎn)品時(shí)，需提供合理性分析，確認(rèn)未對(duì)試驗(yàn)結(jié)果及結(jié)論產(chǎn)生影響。

4.4對(duì)部分性能研究項(xiàng)目的說(shuō)明

4.4.1硅橡膠殼體及硅凝膠填充物的浸提試驗(yàn)：在37℃±2℃或更有利于充分浸提的條件下對(duì)樣品進(jìn)行一種極性溶劑（例如水浸提）和一種非極性溶劑（例如正己烷）的浸提試驗(yàn)，對(duì)浸提物質(zhì)進(jìn)行定性和定量分析（如使用傅立葉紅外光譜、紫外分光光度儀等），殘留單體（環(huán)狀或線(xiàn)性低聚硅氧烷）分析（如使用氣相色譜儀、氣質(zhì)聯(lián)用儀等）等。

4.4.2硅橡膠殼體及硅凝膠填充物的揮發(fā)性組分：對(duì)揮發(fā)物進(jìn)行分析（建議使用頂空的氣相色譜儀或氣質(zhì)聯(lián)用儀）。

4.4.3硅橡膠及硅凝膠的金屬催化劑：明確制備硅橡膠所用的金屬催化劑的價(jià)態(tài)，并測(cè)定其殘留量。

4.4.4硅橡膠及硅凝膠的硫化程度：提供三個(gè)不同批次硅橡膠殼體、硅凝膠填充物的硫化程度，以考查不同批次的硫化程度的均勻一致性。測(cè)定硫化程度的方法有：測(cè)量低應(yīng)變下的楊氏模量（與硫化程度成正比），或在良溶劑中測(cè)量聚合成分的平衡溶脹率，或測(cè)定總浸提物中未反應(yīng)的硫化劑。

4.4.5滲出（擴(kuò)散）試驗(yàn)：滲出試驗(yàn)只針對(duì)硅凝膠填充乳房植入體或其他非生理鹽水填充物乳房植入體，是指硅凝膠等填充物中的低分子量組分或其他低分子量物質(zhì)從完整無(wú)損的殼體中擴(kuò)散出來(lái)。參照YY/T 0647《無(wú)源外科植入物 乳房植入物的專(zhuān)用要求》對(duì)乳房植入體在模擬體內(nèi)環(huán)境中進(jìn)行滲出試驗(yàn)。如預(yù)知其他元素滲出，也應(yīng)該對(duì)這些元素進(jìn)行檢測(cè)。

4.4.6生產(chǎn)過(guò)程中加工助劑的殘留量控制：詳述乳房植入體生產(chǎn)工藝中各種加工助劑的使用情況，對(duì)殘留單體或小分子殘留物的控制情況等。

4.4.7老化性能：老化后乳房植入體性能應(yīng)至少考慮以下方面，若不適用提供充分依據(jù)：殼體扯斷伸長(zhǎng)率、殼體拉伸永久形變、殼體連接接縫或封口的強(qiáng)度、殼體耐磨性能、凝膠內(nèi)聚力、硅凝膠針入度、抗沖擊性能、疲勞性能、滲出（擴(kuò)散）試驗(yàn)、閥泄漏（適用時(shí)）、注射部位泄漏（適用時(shí)）、附件使用性能（適用時(shí)）。

4.4.8其他填充物乳房植入體的性能要求：

若使用非硅凝膠或生理鹽水的填充物，應(yīng)提供殼體性能和完整性的長(zhǎng)期資料，以評(píng)價(jià)填充材料與殼體材料之間的相容性。填充物為聚合物時(shí)，應(yīng)提供聚合物名稱(chēng)、配方、純化方法、完整的物理和化學(xué)性能（包括結(jié)構(gòu)分析、分子量、交聯(lián)度、黏度等）以及浸提試驗(yàn)，對(duì)痕量金屬、重金屬和浸出物進(jìn)行定量分析。填充物為非聚合物時(shí)，應(yīng)給出填充物名稱(chēng)、成分、純化方法、完整的物理和化學(xué)特性。

5.生物學(xué)特性研究

乳房植入體屬于與組織持久接觸的植入性醫(yī)療器械，應(yīng)按照GB/T 16886《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)》、YY/T 0647《無(wú)源外科植入物 乳房植入物的專(zhuān)用要求》、GB/T 16175《醫(yī)用有機(jī)硅材料生物學(xué)評(píng)價(jià)試驗(yàn)方法》進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)或試驗(yàn)，需考慮的生物相容性風(fēng)險(xiǎn)包括但不限于：細(xì)胞毒性、致敏、刺激或皮內(nèi)反應(yīng)、急性全身毒性、亞急性全身毒性、亞慢性全身毒性、慢性全身毒性、植入后局部反應(yīng)、遺傳毒性、生殖毒性、免疫毒性、致癌性、材料介導(dǎo)致熱性等。

建議分別對(duì)硅橡膠殼體和硅凝膠填充物進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)。建議開(kāi)展生物學(xué)評(píng)價(jià)時(shí)將植入物表面特性作為重要的考慮因素對(duì)所選取樣品的代表性進(jìn)行充分論證。

結(jié)合產(chǎn)品植入體內(nèi)滲出的物質(zhì)進(jìn)行分析評(píng)估，建議參照GB/T 16886.16提供相關(guān)物質(zhì)的毒代動(dòng)力學(xué)資料，包括在體內(nèi)的轉(zhuǎn)移、分布和排除的情況。

6.滅菌工藝研究

明確滅菌工藝（如干熱滅菌等）和無(wú)菌保證水平（SAL）。乳房植入體的無(wú)菌保證水平（SAL）需達(dá)到10-6。參考滅菌相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)等提供滅菌確認(rèn)報(bào)告。若產(chǎn)品經(jīng)滅菌后可能產(chǎn)生殘留物質(zhì)，應(yīng)當(dāng)對(duì)滅菌后的產(chǎn)品進(jìn)行殘留物毒性的研究并提供相關(guān)研究資料，包括殘留物信息、采取的處理方法、最高殘留上限及其依據(jù)。對(duì)于經(jīng)輻照滅菌的產(chǎn)品，明確輻照劑量并提供其確定依據(jù)。提供乳房植入體對(duì)滅菌工藝耐受性的支持性資料。

7.動(dòng)物試驗(yàn)研究

參照《醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則 第一部分：決策原則》確定是否需要進(jìn)行動(dòng)物試驗(yàn)。若經(jīng)決策需進(jìn)行動(dòng)物試驗(yàn)，參照《醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則 第二部分：試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施質(zhì)量保證》設(shè)計(jì)并開(kāi)展動(dòng)物試驗(yàn)，提供規(guī)范的動(dòng)物試驗(yàn)研究資料。

8.穩(wěn)定性研究

8.1貨架有效期

可參考《無(wú)源植入性醫(yī)療器械穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則》提供乳房植入體貨架有效期和包裝研究資料報(bào)告。產(chǎn)品性能穩(wěn)定性驗(yàn)證需選擇與乳房植入體貨架有效期密切相關(guān)的物理化學(xué)性能項(xiàng)目、無(wú)菌項(xiàng)目。

8.2使用穩(wěn)定性

乳房植入體使用穩(wěn)定性是指在生產(chǎn)企業(yè)規(guī)定的預(yù)期壽命內(nèi)，在正常使用情況下，產(chǎn)品的性能功能維持穩(wěn)定以滿(mǎn)足使用要求。注冊(cè)申請(qǐng)人宜給出乳房植入體的預(yù)期壽命，如植入10年時(shí)的耐久百分比等，并提供使用穩(wěn)定性研究資料。性能研究資料、臨床評(píng)價(jià)資料中的相關(guān)證據(jù)可用于支持產(chǎn)品的使用穩(wěn)定性。

8.3運(yùn)輸穩(wěn)定性

提供運(yùn)輸穩(wěn)定性證明在注冊(cè)申請(qǐng)人規(guī)定的運(yùn)輸條件下，運(yùn)輸過(guò)程中的環(huán)境條件不會(huì)對(duì)醫(yī)療器械的特性和性能、包裝系統(tǒng)性能造成不利影響。根據(jù)適用情況可選擇人工搬運(yùn)、堆碼、振動(dòng)、低氣壓、集中沖擊等模擬運(yùn)輸試驗(yàn)。

8.4若使用非硅凝膠或生理鹽水的其他填充物，其他聚合物或非聚合物的穩(wěn)定性可能未知，因此含有其他填充物的乳房植入體應(yīng)提供實(shí)時(shí)穩(wěn)定性試驗(yàn)資料。在試驗(yàn)報(bào)告中應(yīng)顯示時(shí)間或溫度對(duì)填充材料的物理性能和化學(xué)成分的影響，這些影響包括（不限于）殼體和凝膠的力學(xué)性能穩(wěn)定性、化學(xué)性能穩(wěn)定性（浸提試驗(yàn)、紅外、凝膠的分子量分布等）。

（四）臨床評(píng)價(jià)資料

按照《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》及相關(guān)的文件要求提交臨床評(píng)價(jià)資料。

除《決策是否開(kāi)展醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》中提出的可免于臨床試驗(yàn)的情形外，該類(lèi)產(chǎn)品均需開(kāi)展臨床試驗(yàn)。臨床試驗(yàn)可參考《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)技術(shù)指導(dǎo)原則》進(jìn)行設(shè)計(jì)，若在境內(nèi)開(kāi)展臨床試驗(yàn)，需符合《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求，參考《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)報(bào)告技術(shù)指導(dǎo)原則》編制臨床評(píng)價(jià)報(bào)告。注冊(cè)申請(qǐng)人如有境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，可參照《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求提交相關(guān)資料。

1.乳房植入體的適用范圍

乳房植入體的適用范圍一般涉及四種方面：隆乳、乳房再造、隆乳后植入物更換、再造后植入物更換。由于存在單個(gè)受試者兩側(cè)乳房因不同原因進(jìn)行不同預(yù)期用途的乳房植入的情況，因此每個(gè)受試者和每個(gè)乳房植入體都需記錄并分析數(shù)據(jù)。

在臨床試驗(yàn)開(kāi)始時(shí)按受試者進(jìn)行乳房植入時(shí)最初的預(yù)期用途對(duì)受試者和乳房植入體進(jìn)行如下分類(lèi)：

1.1如果乳房再造的受試者做了健側(cè)的隆乳，則應(yīng)將此受試者歸為乳房再造。而乳房植入體則應(yīng)歸為一個(gè)隆乳，一個(gè)乳房再造。

1.2如果隆乳后植入物更換的受試者做了健側(cè)的隆乳，則應(yīng)將此受試者歸為隆乳后植入物更換受試者。而乳房植入體則應(yīng)歸為一個(gè)隆乳后植入物更換，一個(gè)隆乳。

1.3即使乳房植入體在臨床試驗(yàn)過(guò)程中被取出和更換（即在最初植入后），也需將此受試者和乳房植入體歸入最初的預(yù)期用途（即隆乳、乳房再造、隆乳后植入物更換、再造后植入物更換）。

2.試驗(yàn)設(shè)計(jì)

2.1建議采用平行對(duì)照設(shè)計(jì)，對(duì)照組應(yīng)選擇在境內(nèi)已獲準(zhǔn)上市的類(lèi)似的乳房植入體。試驗(yàn)組和對(duì)照組采用統(tǒng)一的入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，臨床觀(guān)察及隨訪(fǎng)時(shí)間應(yīng)相同。

2.2如果不采用隨機(jī)平行對(duì)照，則需提供不采用隨機(jī)平行對(duì)照的原因，此時(shí)應(yīng)采用單組目標(biāo)值法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，目標(biāo)值需以大量文獻(xiàn)報(bào)道的公認(rèn)的安全性和有效性數(shù)據(jù)確認(rèn)。

3.主要評(píng)價(jià)指標(biāo)

對(duì)于乳房植入體來(lái)說(shuō)，破裂和包膜攣縮（Baker分級(jí)Ⅲ、Ⅳ級(jí)）為臨床主要評(píng)價(jià)指標(biāo)。對(duì)于硅凝膠填充乳房植入體,主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為植入后3年的破裂和包膜攣縮；對(duì)于生理鹽水填充乳房植入體，主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為植入后2年的破裂和包膜攣縮。

4.次要有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)

4.1受試者感受綜合評(píng)分（PRO）

在術(shù)前的時(shí)間點(diǎn)以及在術(shù)后第1、第3、第5年的時(shí)間點(diǎn)對(duì)所有受試者進(jìn)行PRO評(píng)價(jià)，收集PRO評(píng)價(jià)的結(jié)果，以評(píng)價(jià)乳房植入體的效果。對(duì)乳房再造受試者，需描述植入手術(shù)的時(shí)間（延遲植入或即刻植入）。這些評(píng)價(jià)包括但不限于：自尊心的評(píng)價(jià)（如羅森伯格自尊量表或田納西州自我觀(guān)念量表）；身體形象的評(píng)價(jià)（如身體自尊量表）；一般健康狀況的評(píng)價(jià)（如SF-36量表，醫(yī)學(xué)結(jié)果研究（MOS）20項(xiàng)健康調(diào)查表）。

4.2滿(mǎn)意度

受試者報(bào)告的滿(mǎn)意度度量需包括以下方面：術(shù)前預(yù)期；初次手術(shù)操作；輔助手術(shù)和醫(yī)學(xué)操作；并發(fā)癥；乳房植入體的摘除，不管該植入物是否被替換；是否達(dá)到了乳房植入體預(yù)期的效果；受試者是否需要重新手術(shù)。

對(duì)于植入手術(shù)后反映不滿(mǎn)意的受試者，需規(guī)定記錄如下信息：不滿(mǎn)意的詳細(xì)原因；并發(fā)癥的存在與否、嚴(yán)重程度、狀態(tài)（即解決或未解決），以及解決的辦法。

4.3解剖效果

需規(guī)定收集隆乳患者和隆乳后植入物更換患者的乳房植入體解剖效果數(shù)據(jù)，可通過(guò)比較前后乳罩和罩杯大小、胸圍、對(duì)稱(chēng)性或其他標(biāo)準(zhǔn)化測(cè)量的配對(duì)分析來(lái)完成。例如，收集每個(gè)受試者的如下信息：基線(xiàn)、臨床試驗(yàn)結(jié)束時(shí)乳罩杯大小的頻度分布，以及與基線(xiàn)相比發(fā)生的變化；基線(xiàn)、臨床試驗(yàn)結(jié)束時(shí)的平均胸圍（±標(biāo)準(zhǔn)偏差），以及與基線(xiàn)相比發(fā)生的變化。

5.安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)

5.1并發(fā)癥

所有并發(fā)癥(無(wú)論并發(fā)癥是否與乳房植入體有關(guān))的發(fā)生率、發(fā)生時(shí)間和判定，如破裂、包膜攣縮（包括Baker分級(jí)）、感染、鈣化、錯(cuò)位、擠出、皮膚侵蝕、壞死、淋巴結(jié)病、傷口愈合遲緩、乳房/胸/腋的團(tuán)塊形成、血腫、血清腫、疼痛、皺紋、不對(duì)稱(chēng)、瘢痕形成、乳房植入體可摸到/可見(jiàn)、醫(yī)源性損傷等；

5.1.1關(guān)于破裂，需關(guān)注如下內(nèi)容：

5.1.1.1乳房植入體破裂是填充硅凝膠的乳房植入體的主要安全因素，填充硅凝膠的乳房植入體破裂時(shí)，受試者和醫(yī)生通常都不知情。破裂可能是囊內(nèi)的（凝膠仍然保持在植入物周?chē)鸟：劢M織囊內(nèi)），可能是囊外的（凝膠擴(kuò)散出瘢痕組織囊，但仍位于乳房組織內(nèi)），也可能涉及凝膠的游走（凝膠擴(kuò)散到乳房之外）。

5.1.1.2建議將磁共振成像（MRI）檢查作為探測(cè)填充硅凝膠的乳房植入體無(wú)癥狀破裂的首選方法。需使用專(zhuān)用的乳房線(xiàn)圈來(lái)進(jìn)行乳房的MRI，磁體一般需1.5特斯拉,需由兩名對(duì)乳房植入體MRI檢查有經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)生共同閱片，各放射醫(yī)生都應(yīng)對(duì)每份MRI檢查進(jìn)行獨(dú)立的評(píng)價(jià)，并按照確定的、疑似的/不確定的，或無(wú)/完好對(duì)是否存在破裂進(jìn)行評(píng)價(jià)。

5.1.1.3對(duì)于取出的乳房植入體，需在取出時(shí)做出最終的破裂判定。如經(jīng)MRI檢查為確定或不確定破裂的乳房植入體未進(jìn)行取出，破裂的判定應(yīng)基于MRI評(píng)價(jià)醫(yī)生中最壞的閱片結(jié)果。

5.1.1.4所有受試者需在植入后第1、第3、第5年時(shí)接受MRI評(píng)價(jià)，確認(rèn)發(fā)生破裂的相關(guān)情況是否與已批準(zhǔn)上市的硅凝膠填充乳房植入體的標(biāo)簽中的推薦方法和發(fā)生頻度一致,如果由于申請(qǐng)注冊(cè)乳房植入體的力學(xué)或化學(xué)性質(zhì)使得破裂無(wú)法通過(guò)MRI來(lái)觀(guān)察，建議采用靈敏度和特異性與MRI可比的替代有效方法。

5.1.1.5需規(guī)定收集如下數(shù)據(jù)，對(duì)破裂進(jìn)行評(píng)價(jià)：

a.用影像診斷或其他具有相當(dāng)?shù)撵`敏度和特異性的手段對(duì)受試人群進(jìn)行前瞻性、連續(xù)的篩查，以獲得在臨床試驗(yàn)整個(gè)過(guò)程中的破裂發(fā)生率。

b.觀(guān)察囊內(nèi)凝膠、囊外凝膠和凝膠游走的發(fā)生頻度，以及所有有癥狀或無(wú)癥狀破裂乳房植入體的受試者的凝膠游走去向。

c.詳細(xì)描述所有有癥狀或無(wú)癥狀破裂乳房植入體的受試者的局部和全身健康狀況，包括受試者的臨床過(guò)程和其健康狀況的嚴(yán)重程度。全身健康狀況建議開(kāi)展結(jié)締組織病（CTD）的篩查。

5.1.1.6此外，還需收集破裂事件中的發(fā)生率、患病率和Kaplan-Meier率：

a.確定或不確定破裂的MRI診斷（不管是否通過(guò)摘除加以確認(rèn)）。如果評(píng)價(jià)醫(yī)生對(duì)MRI檢查結(jié)果不一致，需按照最壞的閱片結(jié)果計(jì)入無(wú)癥狀破裂發(fā)生率。

b.摘除時(shí)記錄的破裂(不管MRI作何診斷)。

c.基于前三項(xiàng)來(lái)源的破裂數(shù)據(jù)的總破裂發(fā)生率。

對(duì)每件疑似破裂或確定為破裂的乳房植入體，需收集與破裂有關(guān)的所有診斷操作的日期和結(jié)果的總結(jié)。收集這些診斷操作的實(shí)際報(bào)告（如MRI報(bào)告，乳腺影像報(bào)告），并收集有更換或無(wú)更換的乳房植入體的手術(shù)取出報(bào)告，以及每件疑似或確定為破裂的乳房植入體的最終狀態(tài)。

5.1.1.7對(duì)于擬申報(bào)注冊(cè)的乳房植入體，其在臨床試驗(yàn)中植入1年的破裂率應(yīng)不大于2%，植入3年的破裂率應(yīng)不大于6%，植入5年的破裂率應(yīng)不大于10%。

對(duì)于填充非硅凝膠填充物的其它乳房植入體，也需規(guī)定按照上述步驟收集相關(guān)信息。

5.1.2乳頭或乳房感覺(jué)改變的發(fā)生率、發(fā)生時(shí)間和嚴(yán)重程度；

5.1.3對(duì)哺乳的干擾和/或哺乳困難的發(fā)生率、發(fā)生時(shí)間和嚴(yán)重性，以及嘗試哺乳不成功的頻率；

5.1.4懷孕困難的發(fā)生率、發(fā)生時(shí)間和性質(zhì)；

5.1.5受試者死亡的發(fā)生率、發(fā)生時(shí)間和原因（死亡原因須從尸檢中獲得）；

5.1.6植入后新診斷的乳腺癌的發(fā)生率、發(fā)生時(shí)間和類(lèi)型，包括所有由于乳房植入導(dǎo)致的乳房成像困難/干擾；

5.1.7新結(jié)締組織?。–TD）的發(fā)生率、發(fā)生時(shí)間和程度，詳細(xì)描述體征和癥狀。需對(duì)所有受試者術(shù)前、術(shù)后第1、第3、第5年進(jìn)行CTD評(píng)價(jià)。如發(fā)生CTD，需由風(fēng)濕病醫(yī)生對(duì)受試者進(jìn)行隨訪(fǎng)評(píng)價(jià)，收集血清學(xué)信息（如抗核抗體（ANA）、類(lèi)風(fēng)濕因子（RF）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、免疫球蛋白濃度、C反應(yīng)蛋白（CRP）、抗心磷脂抗體（IgG和IgM）、單克隆蛋白的評(píng)價(jià)、補(bǔ)體濃度等）。

對(duì)于CTD，需規(guī)定如下內(nèi)容:

5.1.7.1CTD診斷：CTD診斷包括風(fēng)濕病(如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡、盤(pán)狀狼瘡、硬皮病、血管炎、多發(fā)性肌炎和皮膚肌炎等）和風(fēng)濕性綜合征（如雷諾(氏)現(xiàn)象、斯耶格倫(氏)綜合征、CREST綜合征、硬斑病、腕管綜合征、類(lèi)多發(fā)性硬化癥、類(lèi)多發(fā)性骨髓瘤綜合征、慢性疲勞綜合征和纖維肌痛等）。需收集每個(gè)組每個(gè)受試者的如下信息：每個(gè)CTD診斷單獨(dú)的以及具有一個(gè)或更多CTD診斷的Kaplan-Meier分析（如1減去無(wú)全身性紅斑狼瘡的隨時(shí)間變化的生存率）；對(duì)每個(gè)CTD診斷以及對(duì)具有一個(gè)或更多CTD診斷，在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)上單獨(dú)統(tǒng)計(jì)的累計(jì)CTD發(fā)生率。

5.1.7.2CTD體征/癥狀：體征/癥狀根據(jù)解剖或身體功能區(qū)域（如皮膚、肌肉、關(guān)節(jié)、消化道、呼吸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、全身）進(jìn)行分類(lèi)。例如：皮膚包括脫發(fā)、面部皮疹、瘙癢和瘀斑；肌肉包括肌痛、肌無(wú)力和CRP升高；關(guān)節(jié)包括關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)炎和晨僵；神經(jīng)系統(tǒng)包括認(rèn)知機(jī)能障礙、記憶問(wèn)題、周?chē)窠?jīng)病和類(lèi)似多發(fā)性硬化的癥狀；全身包括疲勞、全身痛、發(fā)熱和抑郁。需收集每個(gè)受試者的如下數(shù)據(jù)：每個(gè)癥狀類(lèi)別的Kaplan-Meier分析描述一種或多種陽(yáng)性癥狀的受試者的Kaplan-Meier分析；每個(gè)時(shí)間點(diǎn)上至少一個(gè)CTD體征/癥狀類(lèi)別的累計(jì)發(fā)生率。

5.1.7.3單個(gè)的CTD體征和癥狀：?jiǎn)蝹€(gè)的CTD體征和癥狀包括脫發(fā)、面部皮疹、光過(guò)敏、干眼、口干燥、關(guān)節(jié)痛、肌痛、神經(jīng)痛、吞咽困難、超過(guò)30分鐘的晨僵、眼睛發(fā)炎/視網(wǎng)膜炎視神經(jīng)炎、肌無(wú)力、超過(guò)六星期的關(guān)節(jié)腫脹、胸膜炎、呼吸困難、皮疹、淋巴結(jié)病、認(rèn)知機(jī)能障礙、疲勞、感覺(jué)異常、頭暈、異常挫傷或出血、紫癜、不明原因的發(fā)熱、蕁麻疹、毛細(xì)管擴(kuò)張和瘀點(diǎn)。需收集每個(gè)受試者的如下數(shù)據(jù):每個(gè)時(shí)間點(diǎn)每單個(gè)CTD體征和癥狀的累計(jì)發(fā)生率;乳房植入體破裂的情況、報(bào)告的并發(fā)癥以及報(bào)告在乳房植入體植入前無(wú)CTD體征和癥狀的受試者的滿(mǎn)意度;報(bào)告的新CTD體征、癥狀類(lèi)、發(fā)生率與發(fā)表文獻(xiàn)或其他可比來(lái)源（如其他類(lèi)型乳房植入體的受試者的數(shù)據(jù)、尋求其他類(lèi)型整形手術(shù)的受試者數(shù)據(jù)）信息的比較。

對(duì)于以上提及的所有并發(fā)癥，均需計(jì)算并發(fā)癥累計(jì)發(fā)生率，并闡述每種并發(fā)癥在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的累計(jì)發(fā)生率，需對(duì)每組的逐個(gè)受試者和逐個(gè)乳房植入體進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。數(shù)據(jù)集需包括有或無(wú)更換的再次手術(shù)和摘除。發(fā)生率應(yīng)基于該時(shí)間點(diǎn)的受試者數(shù)或乳房植入體數(shù)進(jìn)行計(jì)算。

如在同一受試者或乳房中相同的并發(fā)癥報(bào)告了超過(guò)一次，且該并發(fā)癥伴隨在整個(gè)隨訪(fǎng)期間，應(yīng)計(jì)為一次。如一個(gè)受試者或乳房出現(xiàn)了一個(gè)并發(fā)癥，該并發(fā)癥解決后又在后續(xù)的一個(gè)時(shí)間點(diǎn)在同一受試者或乳房中再次發(fā)生，則應(yīng)計(jì)為兩次。

如在同一受試者或乳房有超過(guò)一個(gè)不同的并發(fā)癥，則每個(gè)并發(fā)癥都應(yīng)計(jì)入，計(jì)算各并發(fā)癥的發(fā)生率（每個(gè)受試者和每個(gè)乳房植入體各計(jì)一次）。每個(gè)包膜攣縮級(jí)別都應(yīng)考慮為一種新的或不同的并發(fā)癥，植入后新診斷的乳腺癌也應(yīng)算作一種新的并發(fā)癥。

此外，當(dāng)患者出現(xiàn)與基線(xiàn)不同的體征和癥狀時(shí)，受試者需接受相關(guān)專(zhuān)家的診斷和治療，并規(guī)定需轉(zhuǎn)診的標(biāo)準(zhǔn)（如出現(xiàn)的數(shù)量和類(lèi)型），并記錄根據(jù)該標(biāo)準(zhǔn)接受專(zhuān)家治療的受試者比例。

5.2再手術(shù)、附加手術(shù)操作

5.2.1再手術(shù)的主要原因

再手術(shù)是指在一個(gè)給定時(shí)間點(diǎn)上對(duì)受試者進(jìn)行的單次手術(shù)，包括一個(gè)或兩個(gè)植入物。如果受試者在更晚的時(shí)間點(diǎn)做了另一個(gè)手術(shù)，應(yīng)計(jì)為不同的再手術(shù)。醫(yī)生需報(bào)告單次再手術(shù)的一個(gè)或多個(gè)原因。

若發(fā)生再手術(shù)原因?yàn)槎鄠€(gè)，需確定其主要原因，建議考慮如下情況：破裂/縮?。桓腥?；包膜攣縮；壞死/擠出；血腫/血清腫；傷口延遲愈合；乳房疼痛；植入物錯(cuò)位；波紋；可觸摸到/可見(jiàn)；不對(duì)稱(chēng)；下垂；瘢痕增生；乳頭并發(fā)癥；乳房植入體損傷/醫(yī)源性；乳腺癌；活檢；受試者請(qǐng)求改變樣式/尺寸。

需記錄每個(gè)時(shí)間點(diǎn)每組的再手術(shù)的累積主要原因，以及從初次植入到該時(shí)間點(diǎn)的再手術(shù)總數(shù)，并計(jì)算各主要原因的發(fā)生率。

5.2.2附加外科操作的類(lèi)型

在一次再手術(shù)中可進(jìn)行多個(gè)外科操作，如：囊切開(kāi)術(shù)、囊切除術(shù)、更換乳房植入體的摘除、不做更換的乳房植入體摘除、鹽水容積調(diào)節(jié)、乳房植入體的再定位、膿腫/血腫/血清腫的排出、植入乳房同側(cè)腋區(qū)或手臂團(tuán)塊/淋巴結(jié)的切除、以及活檢/囊腫的摘除等。

需記錄每個(gè)時(shí)間點(diǎn)每組的附加外科操作的累積類(lèi)型以及初次植入到該時(shí)間點(diǎn)的附加外科操作總數(shù)，并計(jì)算每組附加外科操作的發(fā)生率。如果一個(gè)再手術(shù)報(bào)告的操作類(lèi)型超過(guò)一種，應(yīng)報(bào)告所有執(zhí)行的操作。

5.3乳房影像數(shù)據(jù)

需對(duì)所有接受乳房影像篩查后乳房影像疑似腫瘤受試者單獨(dú)分析：

a.不管活檢結(jié)果如何；

b.惡性腫瘤活檢陽(yáng)性；

c.惡性腫瘤活檢陰性。

每種事件的分析應(yīng)包含：每組在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的各個(gè)受試者和各種乳房植入體的非累計(jì)性時(shí)間點(diǎn)的患病率。每組在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的各個(gè)受試者和各種乳房植入體的累計(jì)發(fā)生率。以上發(fā)生率均應(yīng)基于該時(shí)間點(diǎn)的受試者數(shù)或乳房植入體數(shù)，并將以上數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)中報(bào)道的年齡匹配組的數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。

6.臨床試驗(yàn)樣本量

注冊(cè)申請(qǐng)人需使受試者數(shù)量足夠滿(mǎn)足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，以支持試驗(yàn)組在臨床主要評(píng)價(jià)指標(biāo)上與合適對(duì)照組（包括大量文獻(xiàn)報(bào)道的公認(rèn)的安全性和有效性數(shù)據(jù)）的對(duì)比結(jié)果（等效、非劣效或優(yōu)效）具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。樣本量的計(jì)算可以基于試驗(yàn)組與對(duì)照組的具有臨床意義的顯著性差異來(lái)確定，也可基于達(dá)到目標(biāo)值的精度來(lái)確定，同時(shí)需考慮整個(gè)隨訪(fǎng)時(shí)間的失訪(fǎng)率。

注冊(cè)申請(qǐng)人需提供樣本量足以評(píng)價(jià)乳房植入體安全性和有效性的統(tǒng)計(jì)論證，包括以下內(nèi)容：

6.1臨床效果的界值（即要評(píng)價(jià)的反應(yīng)變量的臨床顯著性差異）；

6.2 I類(lèi)錯(cuò)誤水平α和II類(lèi)錯(cuò)誤水平β值（如適用）；

6.3對(duì)率進(jìn)行估計(jì)的所需精度（如：定義為可信區(qū)間的一半）；

6.4反應(yīng)變量的預(yù)期方差（如果已知）；

6.5所用到的假設(shè)或統(tǒng)計(jì)公式，列出所用的參考文獻(xiàn)；

6.6失訪(fǎng)率的合理估計(jì)；

6.7所有用到的計(jì)算過(guò)程或統(tǒng)計(jì)軟件（應(yīng)采用公認(rèn)的統(tǒng)計(jì)軟件如：SAS、SPSS、SYSTAT）。

對(duì)于采用目標(biāo)值法進(jìn)行設(shè)計(jì)的用于隆乳的臨床試驗(yàn)，鑒于乳房植入體臨床主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為破裂率和包膜攣縮率（Baker分級(jí)Ⅲ、Ⅳ級(jí)），而隆乳手術(shù)植入5年的平均破裂率為2%，其95%單側(cè)可信區(qū)間界限值（目標(biāo)值）為10%，植入5年的平均包膜攣縮率（Baker分級(jí)Ⅲ、Ⅳ級(jí)）為14%（鑒于15年和5年的包膜攣縮率相近，借鑒15年包膜攣縮率數(shù)據(jù)），其95%單側(cè)可信區(qū)間界限值（目標(biāo)值）為24%，因此臨床試驗(yàn)需要的最低樣本量應(yīng)為188名受試者。該樣本量是最終完成5年隨訪(fǎng)的受試者例數(shù)。假設(shè)從術(shù)后1年到術(shù)后5年之間的失訪(fǎng)率是20%，則注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)保證在術(shù)后1年的隨訪(fǎng)受試者數(shù)至少為235名。鑒于從術(shù)后1年到術(shù)后5年之間保持隨訪(fǎng)率高于80%非常困難，因此注冊(cè)申請(qǐng)人在首次注冊(cè)申報(bào)時(shí)提交的臨床試驗(yàn)資料中，術(shù)后1年隨訪(fǎng)的樣本量應(yīng)不低于235名隨訪(fǎng)的受試者。為保證該隨訪(fǎng)數(shù)據(jù)的獲得，建議在受試者入組時(shí)適當(dāng)增加初始樣本量。上述樣本量是基于隆乳手術(shù)的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)計(jì)算得出，故入選的適用范圍應(yīng)僅限于隆乳，且所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)得出的臨床結(jié)論也僅支持隆乳的適用范圍。

對(duì)于采用隨機(jī)平行對(duì)照設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)，四種適用范圍 （隆乳、乳房再造、隆乳后植入物更換、再造后植入物更換）可合并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，統(tǒng)計(jì)的結(jié)果可支持四種預(yù)期用途。

為了對(duì)乳房植入體的安全性和有效性評(píng)價(jià)提供有意義的數(shù)據(jù)，無(wú)論是采用隨機(jī)平行對(duì)照設(shè)計(jì)還是單組目標(biāo)值法設(shè)計(jì)，均需保證每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的受試者人群相對(duì)于初始受試人群的隨訪(fǎng)率不低于80%。

7.臨床試驗(yàn)隨訪(fǎng)時(shí)間

乳房植入體產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)隨訪(fǎng)時(shí)間一般在10年或以上。對(duì)于硅凝膠填充乳房植入體,注冊(cè)申請(qǐng)人需提交至少3年的上市前臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，以支持其注冊(cè)批準(zhǔn)；對(duì)于生理鹽水填充乳房植入體，注冊(cè)申請(qǐng)人需提交至少2年的上市前臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，以支持其首次注冊(cè)批準(zhǔn)。注冊(cè)申請(qǐng)人可在申報(bào)過(guò)程中更新所提交的產(chǎn)品臨床隨訪(fǎng)數(shù)據(jù)資料，同時(shí)繼續(xù)按照臨床試驗(yàn)方案完成臨床試驗(yàn)，在產(chǎn)品延續(xù)注冊(cè)時(shí)提交臨床試驗(yàn)資料。對(duì)于其他填充物或特殊設(shè)計(jì)的乳房植入體產(chǎn)品，則需根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定上市前臨床試驗(yàn)的時(shí)間。

定期對(duì)并發(fā)癥進(jìn)行評(píng)價(jià)，隨訪(fǎng)時(shí)間為6-10周、1年及每年隨訪(fǎng)。每年均需對(duì)受試者進(jìn)行評(píng)價(jià)，以減少在隨訪(fǎng)過(guò)程中丟失的受試者數(shù)量。

對(duì)于磁共振篩查無(wú)癥狀的破裂、結(jié)締組織疾病評(píng)價(jià)和受試者報(bào)告的結(jié)果評(píng)價(jià)（PRO），應(yīng)進(jìn)行兩年一次的隨訪(fǎng)評(píng)價(jià)。

對(duì)于做過(guò)乳房植入體摘除并換用受試的乳房植入體，或摘除后不更換的受試者，應(yīng)按照臨床方案的規(guī)定繼續(xù)采集這些受試者的安全性數(shù)據(jù)。

8.統(tǒng)計(jì)方法及結(jié)果評(píng)價(jià)

8.1臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的分析應(yīng)采用國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的統(tǒng)計(jì)方法。應(yīng)明確統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)的類(lèi)型、檢驗(yàn)假設(shè)、判定療效有臨床意義的界值（優(yōu)效、非劣效、等效界值或目標(biāo)值）等，界值的確定應(yīng)有客觀(guān)依據(jù)。

需嚴(yán)格按照臨床試驗(yàn)方案進(jìn)行臨床試驗(yàn)，并在臨床試驗(yàn)報(bào)告中提供安全性和有效性數(shù)據(jù)。注意可能其中有個(gè)別內(nèi)容（如無(wú)癥狀破裂的信息）不適用于填充生理鹽水的乳房植入體。

8.2失訪(fǎng)分析

臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)明確所有病例是否全部完成隨訪(fǎng)，完成的隨訪(fǎng)病例是否均納入統(tǒng)計(jì)。失訪(fǎng)病例需明確失訪(fǎng)原因。

較高的失訪(fǎng)率會(huì)影響臨床試驗(yàn)的說(shuō)服力，因此需提供一項(xiàng)具有完整數(shù)據(jù)受試者與無(wú)完整數(shù)據(jù)受試者的基線(xiàn)特征的對(duì)比，以查明是否存在非應(yīng)答性偏差。需在臨床試驗(yàn)結(jié)束時(shí)聯(lián)絡(luò)在隨訪(fǎng)中丟失的受試者，以確定這些受試者的結(jié)果是否與那些配合隨訪(fǎng)的受試者一致。

8.3人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和基線(xiàn)特征

臨床方案中需規(guī)定收集以下關(guān)于人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和基線(xiàn)特征的信息。

8.3.1受試者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)（以受試者為基礎(chǔ)）：受試者年齡、身高、體重、月經(jīng)情況；

8.3.2受試者基線(xiàn)特征（以受試者為基礎(chǔ)）：預(yù)期用途（即隆乳、乳房再造、隆乳后植入物更換、再造后植入物更換）；

8.3.3植入物基線(xiàn)特征（以植入物為基礎(chǔ)）：植入物表面類(lèi)型（如基于成品器械的表面粗糙度分為光面＜10μm、微絨毛面10~50μm、粗絨毛面＞50μm）、植入物形狀（如圓型或解剖型）、植入物結(jié)構(gòu)（如單腔、雙腔）、植入物尺寸、閥的類(lèi)型（如適用）；

8.3.4手術(shù)基線(xiàn)特征：切口位置（如乳暈切口、乳房下皺襞切口和腋窩切口）、切開(kāi)大小、植入物植入位置（胸大肌下，乳腺下，或經(jīng)皮膚擴(kuò)張后的皮下）、乳房再造的時(shí)機(jī)（即刻植入或延遲植入）、術(shù)中灌洗袋及灌洗液的使用和類(lèi)型（如適用）、術(shù)中放置負(fù)壓引流管（如使用）。

8.4安全性指標(biāo)分析舉例

并發(fā)癥的Kaplan-Meier分析需對(duì)每種并發(fā)癥提供各組按逐個(gè)受試者和逐個(gè)乳房植入體的方式所進(jìn)行的Kaplan-Meier分析，不管這些并發(fā)癥是否與該乳房植入體有關(guān)。Kaplan-Meier分析應(yīng)包括有植入物更換或無(wú)植入物更換的再手術(shù)和摘除。對(duì)于包膜攣縮，企業(yè)應(yīng)對(duì)包膜攣縮Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)分別進(jìn)行分析，同時(shí)對(duì)包膜攣縮Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)進(jìn)行合并分析。

8.5有效性分析舉例

需提供每個(gè)有效PRO度量平均值（±標(biāo)準(zhǔn)偏差）的變化（從術(shù)前到每次就診）。對(duì)每個(gè)組都應(yīng)逐個(gè)受試者地報(bào)告這些結(jié)果。分母應(yīng)為每個(gè)就診間隔內(nèi)評(píng)價(jià)的受試者數(shù)。需把得到的結(jié)果與公開(kāi)的正常PRO數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。

（五）產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽樣稿

1.說(shuō)明書(shū)、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識(shí)應(yīng)符合醫(yī)療器械說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽相關(guān)規(guī)章文件的要求，還應(yīng)符合YY/T0640《無(wú)源外科植入物 通用要求》和YY/T0647《無(wú)源外科植入物 乳房植入物的專(zhuān)用要求》中的相關(guān)要求。

2.說(shuō)明書(shū)提示信息應(yīng)至少包括以下內(nèi)容，其中對(duì)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)的警示程度不得低于本指導(dǎo)原則所列內(nèi)容：

2.1乳房植入體隨著植入時(shí)間的增加，出現(xiàn)并發(fā)癥的可能性也會(huì)增加，其中一些需要進(jìn)行手術(shù)治療，甚至取出乳房植入體。

2.2任何相關(guān)的禁忌證（包括由于影響乳房植入體完整性或性能而禁忌的外科操作）。

2.3任何有關(guān)的適用警告，包括但不限于：

2.3.1 BIA-ALCL相關(guān)的警示信息描述

BIA-ALCL是一種出現(xiàn)在乳房植入體周?chē)莫?dú)特類(lèi)型的T細(xì)胞淋巴瘤，BIA-ALCL是較為罕見(jiàn)的疾病，其具體發(fā)病率尚不確定。

現(xiàn)已明確這種腫瘤的發(fā)生與乳房植入體表面特性相關(guān)。與光面乳房植入體相比，毛面植入體的BIA-ALCL風(fēng)險(xiǎn)更高。其中部分粗絨毛面乳房植入體與該腫瘤可能具有更高的相關(guān)性。

BIA-ALCL的主要臨床表現(xiàn)是積液和腫塊，當(dāng)患者發(fā)現(xiàn)植入部位附近出現(xiàn)以上癥狀應(yīng)及時(shí)就醫(yī)，明確診斷并進(jìn)行治療。

2.3.2醫(yī)生應(yīng)關(guān)注BIA-ALCL等疾病的最新進(jìn)展，在術(shù)前請(qǐng)將乳房植入體可能的風(fēng)險(xiǎn)告知患者，包括BIA-ALCL相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)等信息。

告知患者植入乳房植入體后遵醫(yī)囑定期復(fù)查，復(fù)查時(shí)間建議參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)整形外科學(xué)分會(huì)乳房專(zhuān)業(yè)學(xué)組發(fā)布的現(xiàn)行《硅膠乳房假體隆乳術(shù)臨床技術(shù)指南》。

2.3.3不得進(jìn)行閉合式包膜切開(kāi)術(shù)，因?yàn)榇嬖趯?dǎo)致乳房植入體破裂的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

2.3.4對(duì)于手術(shù)中充注生理鹽水等內(nèi)容物的乳房植入體，明確不得向乳房植入體中加入除了所推薦材料外的其他材料成分。

2.3.5警告乳房植入體若過(guò)度膨脹或過(guò)度填充所造成的后果，包括暫時(shí)性的影響。

2.4任何有關(guān)的預(yù)防措施。

2.5潛在并發(fā)癥的列表，例如包膜攣縮、破裂、泄漏、縮小、起皺、全身反應(yīng)等。針對(duì)并發(fā)癥患者可采取的解決或緩解方法。

2.6術(shù)前對(duì)患者的操作（如預(yù)防性抗生素）、手術(shù)室操作（如手術(shù)中應(yīng)準(zhǔn)備什么器材），以及有關(guān)問(wèn)題的處理程序。

2.7可采用的植入及手術(shù)方法。

2.8術(shù)中測(cè)試程序，以確保乳房植入體的完整性和正確放置（如有必要）。

2.9術(shù)后患者護(hù)理的說(shuō)明，包括手術(shù)后的預(yù)期狀況、術(shù)后應(yīng)向醫(yī)生立即報(bào)告的癥狀、恢復(fù)期的時(shí)間長(zhǎng)度、活動(dòng)等限制情況、如何監(jiān)測(cè)乳房植入體的完整性和位置等。

2.10關(guān)于如何避免或減少與外科操作有關(guān)的乳房植入體破裂的說(shuō)明。

2.11植入物對(duì)診斷技術(shù)（如乳房成像、核磁等）的影響。對(duì)于帶有微應(yīng)答器的乳房植入體，應(yīng)告知患者微應(yīng)答器的功能及風(fēng)險(xiǎn)，讓患者決定是否接受。詳述帶微應(yīng)答器乳房植入體的磁共振兼容性相關(guān)的技術(shù)條件及注意事項(xiàng)。建議制作特定的患者信息卡以詳細(xì)記錄該產(chǎn)品磁共振兼容性相關(guān)的技術(shù)條件及注意事項(xiàng)。

2.12乳房植入體的壽命是有限的，參照YY/T 0647明確有關(guān)預(yù)期壽命的信息。

2.13關(guān)于是否接受植入乳房植入體患者需考慮的各種因素（例如，乳房植入體的壽命是有限的，可能多次手術(shù)，植入后對(duì)乳房的影響及改變不可逆，乳房植入體可能會(huì)影響哺乳功能，常規(guī)的乳房影像篩查可能會(huì)更困難，可能會(huì)有健康保險(xiǎn)覆蓋范圍的問(wèn)題等）。

2.14其他需要告知患者的信息，例如：乳房植入體的材料和原理（如預(yù)填充或充注式）、尺寸和形狀、表面特征（光面或毛面）、作為植入物可被觸摸感知、切口部位、預(yù)期受益及預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)等。

2.15乳房植入體有關(guān)的產(chǎn)品性能描述（依賴(lài)于乳房植入體的類(lèi)型）。

參照YY/T0647 描述乳房植入體的表面類(lèi)型、平均粗糙度或峰值谷值信息，概述表面處理的方式、毛面形成的方式。

建議描述乳房植入體的充盈度、硅凝膠內(nèi)容物的特性（如內(nèi)聚力、針入度等）相關(guān)信息。

2.16對(duì)于微絨毛面和粗絨毛面的乳房植入體，建議基于臨床評(píng)價(jià)資料，結(jié)合申報(bào)產(chǎn)品表面特性可能帶來(lái)的受益與風(fēng)險(xiǎn)分別說(shuō)明不同表面類(lèi)型的乳房植入體臨床應(yīng)用的場(chǎng)景。

2.17在說(shuō)明書(shū)中明確注冊(cè)人、生產(chǎn)企業(yè)的聯(lián)系方式，如電話(huà)、通訊地址、郵箱、傳真等。

（六）上市后隨訪(fǎng)要求

該類(lèi)產(chǎn)品上市后，注冊(cè)申請(qǐng)人需對(duì)植入的產(chǎn)品進(jìn)行臨床隨訪(fǎng)，收集不良事件，關(guān)注乳房植入體相關(guān)間變性大細(xì)胞淋巴瘤（BIA-ALCL）的發(fā)生情況，并對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行周期性的風(fēng)險(xiǎn)-受益評(píng)價(jià)。

對(duì)于帶有微應(yīng)答器的乳房植入體，鑒于存在偽影效應(yīng)等磁共振兼容性風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)患者術(shù)后MRI檢查胸部疾病的診斷準(zhǔn)確性帶來(lái)影響，建議申請(qǐng)人制定并嚴(yán)格按照相關(guān)實(shí)施計(jì)劃以確?；颊叩闹闄?quán)，幫助患者將磁共振兼容性相關(guān)的技術(shù)條件及注意事項(xiàng)準(zhǔn)確地傳達(dá)給其他的影像科醫(yī)生。

三、參考文獻(xiàn)

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附表1