附件：無源植入性骨、關節(jié)及口腔硬組織個性化增材制造醫(yī)療器械注冊技術(shù)審查指導原則（2019年第70號）.doc

無源植入性骨、關節(jié)及口腔硬組織個性化增材
制造醫(yī)療器械注冊技術(shù)審查指導原則

為了更好地推動和規(guī)范個性化增材制造醫(yī)療器械的創(chuàng)新發(fā)展，指導申請人進行個性化增材制造醫(yī)療器械產(chǎn)品的注冊申報，同時也為醫(yī)療器械監(jiān)督管理部門對注冊申報資料的審評提供技術(shù)參考，特制定本指導原則。

本指導原則是對無源植入性骨、關節(jié)及口腔硬組織個性化增材制造醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料的一般要求。申請人應當根據(jù)產(chǎn)品的特性確定本指導原則各項要求的適用性，并依據(jù)產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化。

本指導原則是對申請人和審查人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行。如果有能夠滿足相關法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應當在遵循相關法規(guī)和標準的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在對現(xiàn)行法規(guī)、標準體系，以及當前個性化增材制造醫(yī)療器械技術(shù)和管理科學認知水平下制定。隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及技術(shù)和監(jiān)管科學的不斷發(fā)展，監(jiān)管部門將對本指導原則的內(nèi)容進行更新和修訂。

一、適用范圍

（一）本指導原則適用于可以實行注冊管理的個性化增材制造醫(yī)療器械，應當同時滿足以下要素：

1.適用于骨、關節(jié)、口腔硬組織無源植入性醫(yī)療器械；

2.個性化設計適用于特殊病損情況和/或適配特殊解剖結(jié)構(gòu)；

3.全部或部分通過增材制造加工工藝實現(xiàn)。

（二）屬于“定制式醫(yī)療器械”的情形，應當按照《定制式醫(yī)療器械監(jiān)督管理規(guī)定（試行）》要求管理。

（三）屬于下列任何一項的，由于未涵蓋所有風險，僅可部分參考本指導原則的要求：

1.適用于除骨、關節(jié)、口腔硬組織外的其他醫(yī)療器械；

2.滿足“個性化設計”和/或“增材制造加工工藝”，但不滿足

“無源植入性”的醫(yī)療器械；

3.含有藥物成分、細胞、組織等生物活性物質(zhì)的生物3D打

印等特殊設計的醫(yī)療器械。

二、技術(shù)審查要點

（一）產(chǎn)品名稱

應當符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第19號）相關要求。

（二）產(chǎn)品結(jié)構(gòu)與組成

描述產(chǎn)品各組成部分材料的化學成分及比例。如適用，應當明確產(chǎn)品化學名稱、牌號及符合標準。

描述產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成、結(jié)構(gòu)特征并論證結(jié)構(gòu)、形態(tài)設計的合理性。提供圖示說明描述產(chǎn)品與人體接觸部位的界面結(jié)構(gòu)和連接方式。

（三）型號規(guī)格

描述產(chǎn)品各型號的關鍵尺寸參數(shù)（范圍）和允差。明確型號規(guī)格的劃分原則。

（四）產(chǎn)品工作原理/作用機理

如適用，描述產(chǎn)品工作原理/作用機理。

（五）注冊單元劃分原則和實例

申報產(chǎn)品主要組成部分的增材制造材料、工藝、關鍵性能指標、適用范圍不同的產(chǎn)品應當劃分為不同的注冊單元。其他情形可參考《醫(yī)療器械注冊單元劃分指導原則》和其他技術(shù)審查指導原則的相關要求。

（六）產(chǎn)品適用的相關標準

包括但不僅限于表1所列出的相關標準（注：本指導原則中標準適用最新版本，下同）。

（七）產(chǎn)品適用范圍/預期用途

描述產(chǎn)品具體的使用部位、適用人群、使用情形、適應癥和禁忌癥、預期使用環(huán)境。明確操作該產(chǎn)品應當具備的技能/知識/培訓。說明預期與申報產(chǎn)品配合使用的醫(yī)療器械的型號規(guī)格。

（八）產(chǎn)品風險分析資料

根據(jù)YY/T 0316-2016《醫(yī)療器械 風險管理對醫(yī)療器械的應用》，充分識別產(chǎn)品的個性化設計、原材料采購、生產(chǎn)加工過程、產(chǎn)品包裝、滅菌、運輸、貯存、使用等產(chǎn)品生命周期內(nèi)各個環(huán)節(jié)的安全特征，從生物學危險（源）、環(huán)境危險（源）、有關使用的危險（源）、功能失效、能量危險（源）（若涉及）、老化及存儲不當引起的危險（源）等方面，對產(chǎn)品進行全面的風險分析，并詳述所采取的風險控制措施。

提供產(chǎn)品上市前對其風險管理活動進行全面評審所形成的風險管理報告，此報告旨在說明并承諾風險管理計劃已被恰當?shù)貙嵤?，并?jīng)過驗證后判定綜合剩余風險是可接受的，已有恰當?shù)姆椒ǐ@得產(chǎn)品設計、制造、出廠后流通和臨床應用的相關信息。

風險管理報告應當包括風險分析、風險評價、風險控制等產(chǎn)品風險管理的相關資料，至少應當包括產(chǎn)品安全特征清單、產(chǎn)品可預見的危害及危害分析清單（說明危害、可預見事件序列即危害成因分析）、危害處境和可能發(fā)生的損害之間的關系、風險評價、風險控制措施以及剩余風險評價匯總表。

（九）產(chǎn)品的研究要求

至少應當包含如下內(nèi)容：

1.材料表征

結(jié)合材料屬性和工藝流程，分別表征打印前、打印后和終產(chǎn)品材料的化學成分和組成、微觀結(jié)構(gòu)、力學性能等，明確各項性能指標的符合標準。

2.產(chǎn)品結(jié)構(gòu)和機械性能

表征產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)。例如采用體視學方法、Micro-CT等表征3D打印多孔結(jié)構(gòu)，明確關鍵特征參數(shù)，如孔單元形態(tài)、孔徑大小及其分布、絲徑、孔隙率、平均孔隙截距、孔隙漸變梯度、內(nèi)部連通性、多孔結(jié)構(gòu)的厚度等。

根據(jù)醫(yī)療器械的材料屬性和預期用途，應當進行產(chǎn)品動靜態(tài)力學性能測試，如剛度、屈服強度、極限強度、蠕變/粘彈性、疲勞和磨損等。個性化增材制造產(chǎn)品可以采用與傳統(tǒng)制造工藝產(chǎn)品相同的測試方法，可根據(jù)產(chǎn)品適用的相關指導原則、標準要求確定需要的功能試驗項目、試驗方法。

應當使用等效模型進行機械試驗。等效模型應當與申報產(chǎn)品經(jīng)過所有相同的打印、打印后處理、清洗、滅菌等工藝步驟，且滿足臨床預期的結(jié)構(gòu)和尺寸要求。提供等效模型確定的合理性論證，如使用3D計算機模擬（如有限元分析）等方法。

3.生物相容性

申報產(chǎn)品的生物相容性評價應當按照GB/T 16886.1—2011《醫(yī)療器械生物學評價 第1部分：風險管理過程中的評價與試驗》中的系統(tǒng)方法框圖及《國家食品藥品監(jiān)督管理局關于印發(fā)醫(yī)療器械生物學評價和審查指南的通知》（國食藥監(jiān)械〔2007〕345號）中的審查要點進行風險評價，在缺乏相關數(shù)據(jù)時，應當進行必要的生物相容性試驗。

4.清洗和滅菌

清洗工藝驗證和滅菌工藝驗證應當根據(jù)產(chǎn)品特點選擇最差情況，如清洗工藝驗證中考慮材料殘留，滅菌工藝驗證中考慮表面積、孔隙率、孔徑等影響微生物負載的因素。論證清洗驗證方法的有效性，必要時應當采用破壞性試驗對其清洗方法進行驗證?？紤]到增材制造工藝的復雜性，其多孔結(jié)構(gòu)的清洗工藝驗證應當由注冊申請人完成。

對于經(jīng)輻照滅菌的產(chǎn)品，需明確輻照劑量及相關的驗證報告，具體的劑量確定依據(jù)可參照GB 18280系列標準。對于經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌的產(chǎn)品，需提供滅菌結(jié)果確認和過程控制報告，具體可參照GB 18279系列標準。對于經(jīng)濕熱滅菌的產(chǎn)品，需提供滅菌工藝參數(shù)及驗證報告，具體可參考GB 18278系列標準。

對于非滅菌包裝的終產(chǎn)品，應當明確推薦采用的滅菌方法并提供確定依據(jù)，建議參考WS310.2-2016《醫(yī)院消毒供應中心 第2部分：清洗消毒及滅菌技術(shù)操作規(guī)范》。采用其他滅菌方法的應當提供方法合理性論證和工藝確認及過程控制報告。

5.產(chǎn)品有效期和包裝

申報產(chǎn)品應當參照現(xiàn)行有效的《無源植入性醫(yī)療器械貨架有效期注冊申報資料指導原則（2017年修訂版）》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第75號）提供產(chǎn)品貨架有效期的驗證資料。貨架有效期驗證資料中需要明確滅菌產(chǎn)品的包裝材料、包裝工藝及方法、加速老化試驗或/和實時老化試驗報告。加速老化試驗中應明確試驗溫度、濕度、加速老化時間的確定依據(jù)。老化試驗后需要對包裝完整性和包裝強度的評價試驗，如染色液穿透試驗、氣泡試驗、材料密封強度試驗、模擬運輸?shù)?。若申請人提供其他醫(yī)療器械產(chǎn)品的貨架有效期驗證資料，則應當提供其與本次申報產(chǎn)品在原材料、滅菌方法、滅菌劑量、包裝材料、包裝工藝、包裝方式及其它影響阻菌性能的因素方面具有等同性的證明資料。不同包裝、不同滅菌方式的產(chǎn)品應當分別提供驗證資料。

對于非滅菌產(chǎn)品，貨架有效期的確定應當建立在科學試驗的基礎上，如穩(wěn)定性試驗，其目的是考察產(chǎn)品在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規(guī)律，為產(chǎn)品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸條件提供科學依據(jù)，同時通過試驗建立產(chǎn)品的有效期。因此，申請人在申報產(chǎn)品注冊時應當提供產(chǎn)品有效期的驗證報告及內(nèi)包裝材料信息。

個性化醫(yī)療器械的有效期還應當滿足臨床交付時限的要求。

6.動物實驗

6.1實驗設計原則

如無法論證申報產(chǎn)品的關鍵性能指標（如理化性能、多孔結(jié)構(gòu)特征等）、適用范圍與境內(nèi)已上市產(chǎn)品具有一致性，可以使用適當?shù)膭游锬Ｐ蛯Ξa(chǎn)品性能進行臨床前評價。以觀察多孔結(jié)構(gòu)產(chǎn)品骨整合效果為例，臨床前動物實驗的設計應當考慮如下幾個方面：

6.1.1動物模型的選擇：選擇的動物模型應當能代表該產(chǎn)品的適用范圍/適應癥、推薦使用的解剖部位、與內(nèi)固定和/或外固定器械配合使用、產(chǎn)品特有的使用方法。動物模型的設計需考慮動物骨骼自身修復能力對實驗結(jié)果的影響。動物模型應當選擇骨骼成熟的動物。動物模型使用遵循預期用途的近似原則。

6.1.2實驗分組：實驗設計應當進行合理分組，注意設置全面的對照組，以確保結(jié)果的科學性?？砂▽嶒灲M、同類產(chǎn)品對照組、假手術(shù)組。

6.1.3對照樣品的選擇：可選用境內(nèi)已上市同類產(chǎn)品作為同類產(chǎn)品對照組的樣品，建議對照樣品的形狀、尺寸、適用范圍與實驗樣品近似。

6.1.4觀察期的選擇：應當根據(jù)產(chǎn)品預期用途（如骨整合情況）設置觀察時間點，通常需設置多個觀察時間點。

6.1.5觀察指標的選擇：根據(jù)實驗目的和產(chǎn)品設計特征，在各觀察時間點選擇合理的影像學、組織學、組織形態(tài)學指標以及新生骨生物力學性能指標等對樣品植入后部位的骨整合情況進行評價。

6.2實驗報告應當包含的項目和內(nèi)容

6.2.1實驗目的

申請人根據(jù)產(chǎn)品的設計特征和預期適用范圍，確定實驗目的。對于多孔結(jié)構(gòu)產(chǎn)品，證明增材制造多孔結(jié)構(gòu)可與周圍骨形成骨整合。

6.2.2植入樣品

提供實驗樣品和對照樣品在理化表征、加工過程、滅菌方法等方面的比較信息，論述對照樣品的選擇理由。

6.2.3實驗動物

提供動物的種屬、品系、來源、年齡、性別、體重、飼養(yǎng)環(huán)境和條件、動物飲食、動物健康狀況（包括意外死亡）等信息。綜合考慮觀察時間點、各時間點觀察指標、各觀察指標所需樣本量，計算所需的實驗動物數(shù)量。

6.2.4動物模型

提供建模方法和過程，動物模型需涵蓋疾病模型、解剖部位、植入尺寸、產(chǎn)品使用方法等信息。論述動物模型的選擇理由。

6.2.5觀察時間點

以列表的形式描述各觀察時間點的觀察指標。

6.2.6取樣與樣品制備

描述取樣方法，記錄每一觀察時間點的取樣動物數(shù)量、取出植入物數(shù)量。說明采用的組織學切片制備技術(shù)，圖像分析軟件的名稱和版本號。

6.2.7實驗結(jié)果

包括肉眼和顯微鏡觀察。包括影像學、組織學、組織形態(tài)學指標以及新生骨生物力學性能指標等對樣品植入后部位的骨整合情況。

6.2.8結(jié)果評價

報告應當包括對實驗樣品和對照樣品植入后新骨形成、局部組織反應的綜合評價及比較。

（十）產(chǎn)品技術(shù)要求

產(chǎn)品技術(shù)要求應當按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號）進行編寫。同時結(jié)合產(chǎn)品具體適用的指導原則或者相關國家標準、行業(yè)標準以及產(chǎn)品特點，明確保證產(chǎn)品安全、有效、質(zhì)量可控的各項性能指標和檢驗方法。如對于髖關節(jié)假體，應當同時參考《髖關節(jié)假體系統(tǒng)注冊技術(shù)審查指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第23號）和YY 0118的相關要求編寫產(chǎn)品技術(shù)要求。

產(chǎn)品技術(shù)要求中指標應當針對終產(chǎn)品制定，且性能指標不應當?shù)陀诋a(chǎn)品適用的強制性國家標準和/或強制性行業(yè)標準，檢驗方法應當優(yōu)先考慮采用公認的或已頒布的標準檢驗方法，包括推薦性標準，應當注明相應標準的編號和年代號。

（十一）同一注冊單元內(nèi)注冊檢驗典型性產(chǎn)品確定原則

同一注冊單元內(nèi)所檢測的產(chǎn)品應當是能夠代表本注冊單元內(nèi)其他產(chǎn)品安全性和有效性的典型產(chǎn)品。原則上應當選擇等效模型產(chǎn)品進行注冊檢驗。

（十二）產(chǎn)品生產(chǎn)制造相關要求

1.個性化增材制造醫(yī)療器械醫(yī)工交互條件

個性化增材制造醫(yī)療器械的生產(chǎn)和驗證過程，特別應當對設計軟件、打印設備、打印工藝、后處理工藝，以及原材料和產(chǎn)品的測試，以及清洗、包裝和滅菌等方面進行控制。

1.1個性化增材制造軟件、設備和材料

1.1.1軟件

論證患者影像數(shù)據(jù)采集、處理、傳輸、三維建模、性能預測（如力學分析）相關軟件的兼容性、容錯及可重復性、數(shù)據(jù)正確性和完整性，確保實現(xiàn)預期性能。應當明確所使用軟件名稱和版本號。需經(jīng)過醫(yī)工交互平臺或介質(zhì)進行數(shù)據(jù)傳遞時，應當對平臺、介質(zhì)經(jīng)過必要的驗證。

與個性化增材制造醫(yī)療器械產(chǎn)品的設計、生產(chǎn)相關的關鍵軟件，申請人應當定期對其有效性進行確認。當軟件需要更新及升級時，也必須進行再次確認。

1.1.2設備

建立完善的設備安全確認、操作確認、性能確認等制度，確保符合要求的設備在合格的環(huán)境中被正確的使用。定期對設備的控制程序進行驗證，闡述控制程序的驗證方法，避免控制程序的錯誤而引起的不良后果。若設備的控制程序更新或升級，應當及時確認。

1.1.3材料

明確原材料和加工助劑、添加劑、交聯(lián)劑的初始狀態(tài)，包括材料或化學信息（通用名稱、化學名稱、商品名稱、材料供應商等），以及材料參數(shù)和包含測試方法的材料分析證書，建立對其原材料化學成分的檢驗方法。原材料的化學成分與成品性能直接相關，如影響加工工藝的粉末形貌，粉末顆粒的粒徑及其分布以及流動性、松裝密度、氧含量等指標，應當符合適用的國際、國家和行業(yè)標準。

增材制造過程中，初始材料可能發(fā)生重大的物理和/或化學改變。因此，應當檢測打印前后材料物理和化學參數(shù)的變化，評估對于終產(chǎn)品的影響。對于部分可回收、再利用的打印原材料，應當明確打印環(huán)境（熱、氧氣、濕度、紫外線等）對材料的化學成分和物理性能（粉末流動性、粒徑等）的影響，論證工藝穩(wěn)定性和臨床可接受性，確定重復使用的次數(shù)以及新粉和舊粉（非回收料）的混合比例。建立材料回收、再利用標準操作流程。

1.2打印工藝驗證

根據(jù)產(chǎn)品的性能要求和預期用途，明確3D打印艙室環(huán)境以及材料成型關鍵參數(shù)，并論證合理性。同時，應當驗證設備的穩(wěn)定性。應當針對選用的增材制造工藝及工藝參數(shù)進行驗證，證明滿足預期性能。如工藝參數(shù)發(fā)生變化，應當論證其性能不低于原有要求。

研究下列參數(shù)對產(chǎn)品或組件的影像，包括器械或組件在打印空間中的放置位置、打印方向、打印層厚、器械間距、打印支撐物的位置、類型和數(shù)量等。

1.3后處理方法以及驗證

后處理可能包括機加工、熱等靜壓、熱處理、支撐物或殘留粉末去除、表面處理等。應當評估后處理工藝對材料和終產(chǎn)品的安全、有效性的影響。

1.4產(chǎn)品的測試

個性化增材制造醫(yī)療器械半成品和成品應當考慮下列測試：

1.4.1產(chǎn)品材料的化學成分和力學性能應當符合申報材料的相關標準，例如內(nèi)部質(zhì)量、顯微組織、力學強度、規(guī)定非比例延伸率等。

1.4.2產(chǎn)品表面質(zhì)量、尺寸及精度。評價產(chǎn)品與提供的3D打印的骨骼模型的匹配性及適用性。

1.4.3產(chǎn)品內(nèi)部結(jié)構(gòu)，例如仿生多孔結(jié)構(gòu)的孔徑、絲徑、孔隙率等。

1.4.4產(chǎn)品的功能性評價，例如產(chǎn)品的靜態(tài)軸向壓縮剛度、靜態(tài)軸向壓縮最大載荷、靜態(tài)軸向剪切最大載荷、動態(tài)軸向壓縮強度、動態(tài)軸向剪切強度、靜態(tài)扭轉(zhuǎn)最大扭矩、動態(tài)扭轉(zhuǎn)性能評價、靜態(tài)軸向壓縮沉陷剛度、動態(tài)疲勞等，這些分析應當與產(chǎn)品預期使用部位和預期用途相適宜。

最差情況的選擇應當結(jié)合產(chǎn)品材料屬性測試和有限元模擬等生物力學分析。如必要時，可通過對抗壓能力、抗拉能力、抗扭轉(zhuǎn)能力、抗側(cè)彎能力的測試，獲得有限元分析所需的材料屬性參數(shù)。

1.4.5產(chǎn)品的生物相容性測試。

1.4.6產(chǎn)品的清洗及無菌檢測。

2.增材制造醫(yī)療器械醫(yī)工交互能力確認

2.1個性化設計

本部分內(nèi)容是在《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第64號）設計與開發(fā)章節(jié)的基礎上，結(jié)合個性化增材制造醫(yī)療器械的特殊性制定，預期滿足用于注冊申報的個性化增材制造醫(yī)療器械設計開發(fā)的基本要求。

應當由臨床醫(yī)生、影像科醫(yī)生、工程師等多學科背景人員共同組建醫(yī)工交互團隊。參與醫(yī)工交互設計的人員，應當經(jīng)過與其崗位要求相適應的培訓，具有相應理論知識和實際操作能力，并制定人員上崗前醫(yī)工交互能力確認的標準操作流程，明確相關人員在設計開發(fā)中的職責與權(quán)限。設計與開發(fā)環(huán)節(jié)的相關過程應當文件化。

2.1.1設計開發(fā)的輸入

醫(yī)工交互設計人員共同完成產(chǎn)品設計，簽字確認個性化增材制造產(chǎn)品設計所需的設計要求清單，包括患者影像數(shù)據(jù)、手術(shù)方案、個性化增材制造產(chǎn)品要求（材料、結(jié)構(gòu)、尺寸、包裝及交付方式等）、配套使用的器械要求等滿足產(chǎn)品預期用途的相關參數(shù)和要求。

患者影像數(shù)據(jù)應當包括滿足臨床需求的關鍵參數(shù)，記錄所使用軟件名稱和版本號，采取明確措施減少CT和MRI檢查中含金屬假體的偽影，并明確可追溯性。采集患者影像數(shù)據(jù)時，要確保信息安全、完整，并采取可靠措施保護患者隱私。上述內(nèi)容由影像科醫(yī)生簽字確認。

2.1.2設計開發(fā)驗證和確認

針對個性化增材制造醫(yī)療器械的數(shù)字化模型和制造加工品進行設計開發(fā)的驗證和確認?？梢圆捎靡环N或多種方法驗證產(chǎn)品對解剖匹配性、生物力學性能等設計開發(fā)輸入和預期用途的滿足性。方法可以包括計算機模擬分析、實驗室檢測、臨床評估等。

當患者的數(shù)據(jù)在原驗證模型參數(shù)范圍之內(nèi)，可以采取有限元分析等評價方法評估其風險。如果患者的解剖和病變范圍超過原設計要求，應當重新進行評估和驗證。對于超出已批準注冊范圍的特征結(jié)構(gòu)及參數(shù)應當另行注冊申報。

設計驗證和確認內(nèi)容應當形成《個性化增材制造產(chǎn)品設計方案》，至少包含設計流程圖、材料要求、結(jié)構(gòu)特征、包裝方式、交付方式和時間、產(chǎn)品技術(shù)要求等內(nèi)容及記錄。醫(yī)工交互團隊共同確認并簽字。

2.1.3設計開發(fā)的更改

在個性化增材制造產(chǎn)品的設計或生產(chǎn)過程中，應當充分考慮患者病情變化等因素導致設計不滿足輸入的情況。如果進行設計更改，應當提供充分的理由，再次由醫(yī)工交互團隊簽字確認。

2.2產(chǎn)品的交付

當個性化醫(yī)療器械產(chǎn)品制造完成后，在交付給臨床醫(yī)生時應當簽字確認并存檔。存檔內(nèi)容包括個性化醫(yī)療器械的數(shù)字化模型、產(chǎn)品編號、患者標識等。

2.3產(chǎn)品的使用

從事個性化增材制造醫(yī)療器械產(chǎn)品的申請人與醫(yī)療機構(gòu)應當制定相應的制度，并共同遵守：

2.3.1使用個性化醫(yī)療器械開展手術(shù)的醫(yī)療機構(gòu)應當具有相應資質(zhì)，必須在衛(wèi)生主管部門認定的具有專業(yè)技術(shù)資格的醫(yī)療機構(gòu)使用。臨床醫(yī)生至少應當具有從業(yè)經(jīng)驗，并經(jīng)過必要的培訓。

2.3.2個性化醫(yī)療器械僅用于需要使用個性化醫(yī)療器械的患者，患者或者其監(jiān)護人應當簽署知情同意書。申請人及醫(yī)療機構(gòu)有權(quán)獲得患者相應的數(shù)據(jù)信息，同時須保證相關信息安全。

2.3.3個性化醫(yī)療器械是基于患者的影像數(shù)據(jù)進行研制，臨床醫(yī)生應當保證患者全部原始數(shù)據(jù)的真實性、準確性和可用性。

2.3.4臨床醫(yī)生應當參與整體方案的設計，并對最終產(chǎn)品、配套手術(shù)工具及相關手術(shù)方案進行確認。

2.3.5未使用的個性化醫(yī)療器械由申請人負責收回，不得再用于臨床。

2.3.6申請人和醫(yī)療機構(gòu)應當按照《醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測和再評價管理辦法》有關規(guī)定開展個性化醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測工作。

在產(chǎn)品全生命周期中，申請人還應當完成以下內(nèi)容：

2.3.7申請人應當建立數(shù)據(jù)庫，用于保存病患的數(shù)據(jù)信息，并由專人負責維護保管。除非得到患者及醫(yī)療機構(gòu)的許可，申請人不得將數(shù)據(jù)提供給其他機構(gòu)或個人。

2.3.8申請人應當建立控制程序，定期收集、評估個性化醫(yī)療器械臨床使用效果，用于改進產(chǎn)品性能和降低產(chǎn)品風險。應當建立個性化醫(yī)療器械的使用報告制度、信息追溯制度、再評價制度和終止產(chǎn)品應用制度。

2.3.9評價嚴重不良事件可以采用按照個性化醫(yī)療器械生產(chǎn)工藝文件，在同等生產(chǎn)加工條件下生產(chǎn)的個性化醫(yī)療器械樣品。申請人應當保存每個個性化醫(yī)療器械的設計生產(chǎn)資料，確保每個個性化增材制造產(chǎn)品的重現(xiàn)性。

（十三）產(chǎn)品的臨床評價要求

個性化增材制造醫(yī)療器械臨床評價的目標是為了獲得安全性和有效性數(shù)據(jù)，評價個性化增材制造醫(yī)療器械在治療特殊病例和特殊解剖部位疾患的作用。如通過臨床試驗評價產(chǎn)品安全性和有效性，臨床試驗應當符合《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局 中華人民共和國國家衛(wèi)生和計劃生育委員會令第25號）的相應要求，臨床試驗機構(gòu)應當按要求在國家藥品監(jiān)督管理局備案。

1. 無可替代產(chǎn)品情形

病源有限或標準化產(chǎn)品不適宜作為對照的，可以開展不少于10例的觀察研究，每個臨床機構(gòu)應當開展不少于5例研究?？梢院蜕暾埲艘酝臍v史數(shù)據(jù)進行綜合分析，符合本指導原則要求的可以納入統(tǒng)計。屬于臨床急需或罕見病情況的可以依據(jù)相關規(guī)定進行試驗。

應當注意對個性化增材制造產(chǎn)品特定安全性和有效性指標進行觀察。例如個性化醫(yī)療器械使用過程中發(fā)生的不良事件、使用過程中臨床醫(yī)生操作性能、植入假體的初始穩(wěn)定性、患者的功能恢復及生存質(zhì)量的早期改善等。

根據(jù)疾病類型和臨床獲益確定研究終點，研究終點為至少3個月，但該臨床病例應當給予持續(xù)跟蹤，直至臨床轉(zhuǎn)歸的穩(wěn)定狀態(tài)。

2. 需要進行同類對照產(chǎn)品情形

如可設立陽性對照，則應當參照隨機、平行、對照的前瞻性臨床試驗原則，進行非劣效性臨床試驗。

2.1入選、排除標準

對于需要進行臨床試驗的個性化增材制造醫(yī)療器械，其受試者應當嚴格遵從患者獲益的前提，從需要進行個性化醫(yī)療器械治療的患者人群中選出。申請人及臨床試驗機構(gòu)應當根據(jù)申報產(chǎn)品的設計特征及其適用范圍制定其臨床試驗的入選/排除/退出標準，不符合所有入選標準或者符合任何一項排除標準的研究對象應被排除。

2.2受試者退出標準及退出受試者的處理

2.2.1退出標準

①受試者撤回知情同意書；

②嚴重違反驗證方案；

③研究者認為不再適合繼續(xù)進行臨床驗證者；

④在臨床驗證期間妊娠的婦女；

⑤受試者死亡；

⑥受試者失訪；

⑦申辦者要求終止驗證。

2.2.2退出受試者的處理

①最后一次生命體征記錄、術(shù)后情況和局部體征檢查資料、影像學檢查資料，記錄合并用藥和不良事件等；

②將終止驗證的時間和原因詳細記錄在病例報告表上；

③對因不良事件而終止驗證的病人必須隨訪至不良事件得到解決或穩(wěn)定。

④《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》規(guī)定的其他相關要求。

2.3個性化醫(yī)療器械植入手術(shù)操作執(zhí)行要求

為降低手術(shù)植入環(huán)節(jié)的風險，應當針對不同部位的個性化醫(yī)療器械應用，建立手術(shù)操作的文本及圖示規(guī)范指導實施。根據(jù)需要選擇計算機導航和輔助導板進行精確手術(shù)，以確保個性化醫(yī)療器械的精準安裝。

2.4臨床試驗持續(xù)時間與窗口期

臨床試驗的持續(xù)時間取決于安全性和有效性數(shù)據(jù)的獲取，針對個性化3D打印器械的孔隙結(jié)構(gòu)利于骨長入形成遠期穩(wěn)定的特點，臨床試驗可重點考量器械的初始穩(wěn)定性，臨床試驗持續(xù)時間至少3個月。隨訪內(nèi)容包括患者主訴、體格檢查、影像評價、功能評估等。

2.5臨床試驗評價指標及判定標準

對于需進行臨床試驗的個性化醫(yī)療器械，根據(jù)植入部位不同，參考現(xiàn)有常規(guī)產(chǎn)品或根據(jù)病變部位特點設立主要評價指標和次要評價指標，并明確評估方法。主要評價指標是與試驗目的有本質(zhì)聯(lián)系的、能確切反映器械療效或安全性的指標。次要評價指標是與試驗目的相關的輔助性指標。

2.6對照產(chǎn)品的選擇

對開展臨床試驗的個性化醫(yī)療器械，對照產(chǎn)品應當盡可能選擇目前臨床正廣泛使用的、對相應適應癥的療效已被證實并得到公認的等效產(chǎn)品。對照產(chǎn)品的材料、設計、適應癥與試驗產(chǎn)品具有可比性，應當提供對照產(chǎn)品的選擇依據(jù)。

2.7統(tǒng)計分析方法

應當明示具體的統(tǒng)計分析方法以及統(tǒng)計分析軟件及版本。數(shù)據(jù)分析時應當考慮數(shù)據(jù)的完整性，所有簽署知情同意并使用了受試產(chǎn)品的受試者必須納入分析。數(shù)據(jù)的剔除或偏移數(shù)據(jù)的處理必須有科學依據(jù)和詳細說明。

臨床試驗的數(shù)據(jù)分析應當基于不同的分析集，通常包括全分析集（Full Analysis Set，F(xiàn)AS）、符合方案集（Per Protocol Set，PPS）和安全集（Safety Set，SS），研究方案中應當明確各分析集的定義。全分析集中脫落病例，其主要研究終點的缺失值的填補方法等應當在方案中事先予以說明，并進行不同分析策略的靈敏度分析，以評價缺失數(shù)據(jù)對研究結(jié)果穩(wěn)定性的影響。

主要研究終點指標的分析應當同時在全分析集和符合方案集上進行，安全性指標的分析應當基于安全集。

臨床試驗數(shù)據(jù)的分析應當采用國內(nèi)外公認的經(jīng)典統(tǒng)計分析方法。臨床試驗方案應當明確統(tǒng)計檢驗的類型、檢驗假設、判定療效有臨床意義的界值（非劣效界值）等，界值的確定應當有依據(jù)。

對于主要研究終點，統(tǒng)計結(jié)果需采用點估計及相應的95%可信區(qū)間進行評價。不能僅將p值作為對主要研究終點進行評價的依據(jù)。

對驗證期間發(fā)生的所有有害事件的種類、嚴重程度、發(fā)生頻率及與驗證產(chǎn)品的關系將列表描述。

申請人應當提供基于所有臨床試驗數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析報告，以便臨床試驗組長單位根據(jù)此報告撰寫臨床試驗總結(jié)報告。

3.個性化醫(yī)療器械根據(jù)其內(nèi)在規(guī)律，可以采用臨床評價、動物實驗和功能試驗等方法，進行綜合風險評估。臨床評價可以依據(jù)風險要素進行設定，評估對風險要素的控制程度。

（十四）產(chǎn)品的不良事件歷史記錄

應當按要求收集、記錄、提交產(chǎn)品相關的不良事件歷史記錄。

（十五）產(chǎn)品說明書和標簽要求

產(chǎn)品說明書、標簽和包裝標識應當符合《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》要求，還應當符合相關國家標準、行業(yè)標準的要求，例如YY/T 0466.1—2016《醫(yī)療器械 用于醫(yī)療器械標簽、標記和提供信息的符號 第1部分：通用要求》。

除已批準信息外，說明書和標簽中應當明確產(chǎn)品為個性化醫(yī)療器械，補充患者特征標識、臨床醫(yī)生書面確認產(chǎn)品設計方案的信息或文件編號及其他需要補充的信息。

三、審查關注點

應用本指導原則進行技術(shù)審評時，除審查用于骨、關節(jié)和口腔硬組織的無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品的安全性和有效性外，還重點關注實現(xiàn)個性化產(chǎn)品設計、完成增材制造加工的能力和質(zhì)量。

四、編寫單位

本指導原則由國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心編寫并負責解釋。