附件：缺血修飾白蛋白測(cè)定試劑盒注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2016年修訂版）（2016年第28號(hào)）.doc

缺血修飾白蛋白測(cè)定試劑盒
注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則
（2016年修訂版）

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)缺血修飾白蛋白測(cè)定試劑盒注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門審評(píng)注冊(cè)申報(bào)資料提供參考。

本指導(dǎo)原則是對(duì)缺血修飾白蛋白測(cè)定試劑盒的一般要求，申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是供申請(qǐng)人和審查人員使用的指導(dǎo)文件，不涉及注冊(cè)審批等行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則主要針對(duì)利用白蛋白鈷結(jié)合試驗(yàn)（Albumin Cobalt Binding Test, 簡(jiǎn)稱ACB法)間接測(cè)算結(jié)果的試劑，從方法學(xué)考慮，本文主要指采用比色法，利用全自動(dòng)、半自動(dòng)生化分析儀或分光光度計(jì)，在醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室對(duì)人體血清中缺血修飾白蛋白進(jìn)行定量檢測(cè)的試劑。基于其他方法學(xué)的缺血修飾白蛋白測(cè)定試劑可參照本指導(dǎo)原則，但應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，應(yīng)另行選擇適用自身方法學(xué)特性的研究步驟及方法。依據(jù)《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號(hào)）、《食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于印發(fā)體外診斷試劑分類子目錄的通知》（食藥監(jiān)械管〔2013〕242號(hào)），缺血修飾白蛋白測(cè)定試劑盒管理類別為Ⅱ類，分類代號(hào)為6840。

二、注冊(cè)申報(bào)材料要求

（一）綜述資料

綜述資料主要包括產(chǎn)品預(yù)期用途、產(chǎn)品描述、有關(guān)生物安全性的說明、研究結(jié)果的總結(jié)評(píng)價(jià)以及同類產(chǎn)品上市情況介紹等內(nèi)容，應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》和《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料基本要求和批準(zhǔn)證明文件的公告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號(hào)）的相關(guān)要求，下面著重介紹與缺血修飾白蛋白測(cè)定試劑盒預(yù)期用途有關(guān)的臨床背景情況。

缺血修飾白蛋白（Ischemia Modified Albumin，IMA）測(cè)定可用于急性冠狀動(dòng)脈綜合征（Acute Coronary Syndrome，ACS）的排除診斷及危險(xiǎn)性分層。心肌缺血時(shí),IMA可在數(shù)分鐘內(nèi)升高,缺血緩解后6—12h左右回到基礎(chǔ)水平，故IMA的升高被認(rèn)為是心肌缺血的早期診斷指標(biāo)之一，亦可對(duì)判斷預(yù)后提供參考。

此外，非冠脈缺血（如耐力運(yùn)動(dòng)后24—48h）、腦缺血（卒中）、某些腫瘤、急性感染、終末期腎病、肝硬化等情況可出現(xiàn)IMA升高。

（二）主要原材料研究資料（如需提供）

主要原材料研究資料包括主要反應(yīng)成分、質(zhì)控品（如產(chǎn)品包含）、校準(zhǔn)品（如產(chǎn)品包含）等的選擇、制備及其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究資料，質(zhì)控品、校準(zhǔn)品的定值試驗(yàn)資料，校準(zhǔn)品的溯源性文件，包括溯源鏈、具體實(shí)驗(yàn)方法、數(shù)據(jù)及統(tǒng)計(jì)分析等詳細(xì)資料。

（三）主要生產(chǎn)工藝及反應(yīng)體系的研究資料（如需提供）

主要工藝包括：配制、分裝等描述及確定依據(jù)，應(yīng)包含產(chǎn)品的工藝流程圖和關(guān)鍵控制點(diǎn)；反應(yīng)體系包括樣本采集及處理、樣本要求、試劑用量、反應(yīng)條件（溫度、時(shí)間等）等研究資料。不同適用機(jī)型的反應(yīng)條件如果有差異應(yīng)分別詳述。

（四）分析性能評(píng)估資料

企業(yè)應(yīng)提交在產(chǎn)品研制階段對(duì)試劑進(jìn)行的所有性能驗(yàn)證的研究資料，包括具體研究方法、試驗(yàn)數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)方法等詳細(xì)資料。對(duì)于本試劑，建議著重對(duì)以下分析性能進(jìn)行研究。

1.試劑空白吸光度

用試劑測(cè)定空白樣本，記錄試劑參數(shù)規(guī)定讀數(shù)點(diǎn)主波長(zhǎng)下吸光度值（A），應(yīng)A≥0.6。空白樣本可以用純化水或生理鹽水。

2.分析靈敏度

用試劑測(cè)試（73.0—83.0）U/mL范圍內(nèi)的樣本，記錄在試劑參數(shù)規(guī)定讀數(shù)點(diǎn)下的吸光度差值（△A），換算為78.0U/mL的吸光度差值（△A）即為本產(chǎn)品的分析靈敏度。

3.準(zhǔn)確度

對(duì)測(cè)量準(zhǔn)確度的評(píng)價(jià)包括：與國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品（和/或國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)品）的偏差分析、方法學(xué)比對(duì)等方法，企業(yè)可根據(jù)實(shí)際情況選擇合理方法進(jìn)行研究。

（1）方法學(xué)比對(duì)

采用參考方法或國(guó)內(nèi)/國(guó)際普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的已上市同類試劑作為參比方法，與擬申報(bào)試劑同時(shí)檢測(cè)一批病人樣品，從測(cè)定結(jié)果間的差異了解擬申報(bào)試劑與參比方法間的偏倚。如偏倚很小或在允許的誤差范圍內(nèi)，說明兩檢測(cè)系統(tǒng)對(duì)病人標(biāo)本測(cè)定結(jié)果基本相符，對(duì)同一份臨床樣本的醫(yī)學(xué)解釋，擬申報(bào)試劑與參比方法相比不會(huì)產(chǎn)生差異結(jié)果。

在實(shí)施方法學(xué)比對(duì)前，應(yīng)分別對(duì)擬申報(bào)試劑和參比試劑進(jìn)行初步評(píng)估，只有在確認(rèn)兩者都分別符合各自相關(guān)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)后方可進(jìn)行比對(duì)試驗(yàn)。方法學(xué)比對(duì)時(shí)應(yīng)注意質(zhì)量控制、樣本類型、濃度分布范圍并對(duì)結(jié)果進(jìn)行合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。相關(guān)系數(shù)r2≥0.95，相對(duì)偏差應(yīng)不超過±15%。

（2）測(cè)試白蛋白濃度在（43—47）g/L區(qū)間內(nèi)的40份健康人血清樣本的IMA值，計(jì)算各樣本IMA/ALB(白蛋白)的值，比值的95%在1.4—1.8范圍內(nèi)即符合要求；當(dāng)比值中有3個(gè)或3個(gè)以上數(shù)值不在1.4—1.8范圍內(nèi)時(shí)，應(yīng)進(jìn)行120份健康人血清樣本的實(shí)驗(yàn)，比值的95%在1.4—1.8范圍內(nèi)即符合要求。

4.精密度

（1）重復(fù)性

測(cè)量精密度的評(píng)估應(yīng)至少包括兩個(gè)濃度水平的樣本進(jìn)行，兩個(gè)濃度都應(yīng)在試劑的測(cè)量范圍內(nèi)且有一定的臨床意義（醫(yī)學(xué)決定水平），通常選用該檢測(cè)指標(biāo)的正常參考區(qū)間附近和高值樣本（兩個(gè)濃度都選用高值樣本，可能致CV偏小，也不能選用接近最低檢出限的樣本，可能致CV偏大）。

測(cè)量精密度的評(píng)價(jià)方法并無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)可依，可根據(jù)不同的試劑特征或企業(yè)的研究習(xí)慣進(jìn)行，前提是必須保證研究的科學(xué)合理性。具體實(shí)驗(yàn)方法可以參考相關(guān)的CLSI-EP文件或國(guó)內(nèi)有關(guān)體外診斷產(chǎn)品性能評(píng)估的文件進(jìn)行。

在重復(fù)性條件下，測(cè)試（78.0±5.0）U/mL區(qū)間樣本，重復(fù)測(cè)試10次，計(jì)算測(cè)量值的平均值（）和標(biāo)準(zhǔn)差（SD）。按式（1）計(jì)算

式中：

CV—變異系數(shù)；

SD—標(biāo)準(zhǔn)差；

x—測(cè)量值的平均值。

所得結(jié)果的變異系數(shù)（CV）應(yīng)不大于5%。

（2）批間差

分別用3個(gè)不同批號(hào)的試劑（盒）測(cè)試（78.0±5.0）U/mL區(qū)間樣本時(shí)，每個(gè)批號(hào)測(cè)試3次，分別計(jì)算每批3次檢測(cè)的均值（i=1,2,3），按公式（2）、（3）計(jì)算

所得結(jié)果的批間相對(duì)極差（R）應(yīng)不大于10%。

5.線性范圍

建立試劑線性范圍所用的樣本基質(zhì)應(yīng)盡可能與臨床實(shí)際檢測(cè)的樣本相似，理想的樣本為分析物濃度達(dá)到預(yù)期測(cè)定上限的樣本，且應(yīng)充分考慮多倍稀釋對(duì)樣本基質(zhì)的影響。一般在預(yù)期測(cè)定范圍內(nèi)選擇5—7個(gè)濃度水平進(jìn)行測(cè)試，試劑（盒）線性區(qū)間應(yīng)覆蓋[40.0，120.0]U/mL：

（1）用接近線性區(qū)間下限的樣本稀釋接近線性區(qū)間上限的樣本，混合成至少5個(gè)稀釋濃度（xi）。用試劑（盒）分別測(cè)試以上樣本，每個(gè)稀釋濃度測(cè)試3次，分別求出每個(gè)稀釋濃度檢測(cè)結(jié)果的均值（yi）。以稀釋濃度（xi）為自變量，以檢測(cè)結(jié)果均值（yi）為因變量求出線性回歸方程。計(jì)算線性回歸的相關(guān)系數(shù)（r），線性相關(guān)系數(shù)︱r︱應(yīng)不小于0.995；

（2）用（1）中稀釋濃度（xi）代入線性回歸方程，計(jì)算yi測(cè)試均值與相應(yīng)估計(jì)值的相對(duì)偏差或絕對(duì)偏差，在[40.0—120.0]U/mL 區(qū)間內(nèi)，線性相對(duì)偏差應(yīng)不超過±10％。

6.分析特異性

對(duì)樣本中常見干擾物質(zhì)，如抗凝物質(zhì)、溶血（血紅蛋白）、高脂、高膽紅素等進(jìn)行檢測(cè)，確定可接受干擾物質(zhì)的最高限值。

7.校準(zhǔn)品溯源及質(zhì)控品賦值

應(yīng)參照GB/T 21415—2008《體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測(cè)量校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計(jì)量學(xué)溯源性》的要求，提供企業(yè)（工作）校準(zhǔn)品及試劑盒配套校準(zhǔn)品定值及不確定度計(jì)算記錄，提供質(zhì)控品賦值及其靶值范圍確定的記錄。

8.其他需注意問題

對(duì)于適用多個(gè)機(jī)型的產(chǎn)品，應(yīng)提供如產(chǎn)品說明書【適用機(jī)型】項(xiàng)中所列的所有型號(hào)儀器的性能評(píng)估資料。

（五）參考值（區(qū)間）確定資料

應(yīng)提交驗(yàn)證陽性判斷值或者參考區(qū)間所采用樣本來源及詳細(xì)的試驗(yàn)資料。

應(yīng)明確參考人群的篩選標(biāo)準(zhǔn)，研究各組（如性別、年齡等）例數(shù)不應(yīng)低于120例。

參考值研究結(jié)果應(yīng)在說明書【陽性判斷值或者參考區(qū)間】項(xiàng)中進(jìn)行相應(yīng)說明。

（六）穩(wěn)定性研究資料

包括至少三批樣品在實(shí)際儲(chǔ)存條件下保存至成品有效期后的實(shí)時(shí)穩(wěn)定性研究資料，并應(yīng)當(dāng)充分考慮產(chǎn)品在儲(chǔ)存、運(yùn)輸和使用過程中的不利條件，進(jìn)行相應(yīng)的穩(wěn)定性研究。應(yīng)當(dāng)詳細(xì)說明穩(wěn)定性研究方法的確定依據(jù)及具體試驗(yàn)方法、過程。

本試劑用于對(duì)心肌缺血性疾病的輔助判斷，而心肌缺血時(shí)，IMA可在數(shù)分鐘內(nèi)升高,缺血緩解后6—12h左右回到基礎(chǔ)水平，故樣本穩(wěn)定性的研究對(duì)于實(shí)驗(yàn)的成敗也至關(guān)重要，因此，應(yīng)提供對(duì)樣本貯存條件、存放時(shí)間等方面的詳細(xì)研究資料。適于冷凍保存的樣本還應(yīng)對(duì)凍融次數(shù)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

（七）臨床評(píng)價(jià)資料

臨床研究資料應(yīng)符合《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號(hào)）的要求，同時(shí)研究資料的形式應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式》中臨床研究資料有關(guān)的規(guī)定。下面僅對(duì)臨床實(shí)驗(yàn)中的基本問題進(jìn)行闡述。

1.研究方法

選擇境內(nèi)已批準(zhǔn)上市的性能相近的同類產(chǎn)品作為參比試劑，采用擬申報(bào)產(chǎn)品與之進(jìn)行對(duì)比試驗(yàn)研究，證明本品與已上市產(chǎn)品等效或優(yōu)于已上市產(chǎn)品。建議企業(yè)盡量選擇方法學(xué)相同、線性范圍及精密度等性能接近的同類試劑作為參比試劑。

2.臨床研究單位的選擇

應(yīng)選擇至少兩家獲得國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局資質(zhì)認(rèn)可的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，臨床研究單位實(shí)驗(yàn)操作人員應(yīng)有足夠的時(shí)間熟悉檢測(cè)系統(tǒng)的各環(huán)節(jié)（試劑、質(zhì)控及操作程序等），熟悉評(píng)價(jià)方案。在整個(gè)實(shí)驗(yàn)中，考核試劑和參比試劑都應(yīng)處于有效的質(zhì)量控制下，定期對(duì)儀器進(jìn)行校準(zhǔn)、保養(yǎng)，最大限度保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性及可重復(fù)性。

3.臨床試驗(yàn)方案

臨床試驗(yàn)實(shí)施前，研究人員應(yīng)從流行病學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)等多方面考慮，設(shè)計(jì)科學(xué)合理的臨床研究方案。各臨床研究機(jī)構(gòu)的方案設(shè)置應(yīng)基本一致，且保證在整個(gè)臨床試驗(yàn)過程中遵循預(yù)定的方案實(shí)施，不可隨意改動(dòng)。整個(gè)試驗(yàn)過程應(yīng)在臨床研究機(jī)構(gòu)的實(shí)驗(yàn)室內(nèi)并由本實(shí)驗(yàn)室的技術(shù)人員操作完成，申報(bào)單位的技術(shù)人員除進(jìn)行必要的技術(shù)指導(dǎo)外，不得隨意干涉實(shí)驗(yàn)進(jìn)程，尤其是數(shù)據(jù)收集過程。

試驗(yàn)方案中應(yīng)確定嚴(yán)格的病例納入/排除標(biāo)準(zhǔn)，任何已經(jīng)入選的病例再被排除出臨床研究都應(yīng)記錄在案并明確說明原因。在試驗(yàn)操作過程中和判定試驗(yàn)結(jié)果時(shí)應(yīng)采用盲法以保證試驗(yàn)結(jié)果的客觀性。臨床試驗(yàn)中所涉及的樣本類型應(yīng)與產(chǎn)品說明書一致，且不應(yīng)超越參比試劑對(duì)樣本類型的檢測(cè)要求， 開展體外診斷試劑臨床試驗(yàn)，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)按照試驗(yàn)用體外診斷試劑的類別、風(fēng)險(xiǎn)、預(yù)期用途等特性，組織制定科學(xué)、合理的臨床試驗(yàn)方案。一般應(yīng)當(dāng)包括以下內(nèi)容：

（1）一般信息（包括產(chǎn)品信息、臨床試驗(yàn)開展的時(shí)間和人員等相關(guān)信息、申請(qǐng)人相關(guān)信息等）；

（2）臨床試驗(yàn)的背景資料；

（3）試驗(yàn)?zāi)康模?/p>

（4）試驗(yàn)設(shè)計(jì)；

（5）評(píng)價(jià)方法；

（6）統(tǒng)計(jì)方法；

（7）對(duì)臨床試驗(yàn)方案修正的規(guī)定；

（8）臨床試驗(yàn)涉及的倫理問題和說明、《知情同意書》文本（如有）；

（9）數(shù)據(jù)處理與記錄保存;

（10）其他需要說明的內(nèi)容。

4.研究對(duì)象的選擇

選擇具有特定癥狀/體征人群作為研究對(duì)象。企業(yè)在建立病例納入標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)考慮到不同人群的差異，盡量覆蓋各類適用人群。在進(jìn)行結(jié)果統(tǒng)計(jì)分析時(shí)，建議對(duì)各類人群分別進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。總體樣本數(shù)不少于200例，樣本選擇應(yīng)覆蓋線性范圍，充分考慮異常值樣本，異常值樣本數(shù)不少于60例。

血清應(yīng)明確存儲(chǔ)條件、可否凍融等要求及避免使用的樣本。實(shí)驗(yàn)中，盡可能使用新鮮樣本，避免貯存，如無法避免使用貯存樣品時(shí)，注明貯存條件及時(shí)間，在數(shù)據(jù)分析時(shí)應(yīng)考慮其影響。

樣本中待測(cè)物濃度應(yīng)覆蓋考核試劑線性范圍，且盡可能均勻分布。

申報(bào)的樣本類型均應(yīng)在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行驗(yàn)證。如果聲稱可檢測(cè)其他樣本，則每增加一種具有可比性的樣本類型，相應(yīng)樣本類型的試驗(yàn)例數(shù)應(yīng)增加不少于100例。如產(chǎn)品發(fā)生涉及檢測(cè)條件優(yōu)化、增加與原樣本類型具有可比性的其他樣本類型等變更事項(xiàng)，臨床樣本總數(shù)至少為100例，并在至少2家（含2家）臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開展臨床試驗(yàn)；變更主要原材料的供應(yīng)商、參考區(qū)間的變化及增加臨床適應(yīng)癥等變更事項(xiàng)，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品具體變更情況，酌情增加臨床試驗(yàn)總樣本數(shù)。

5.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)應(yīng)選擇合適的統(tǒng)計(jì)方法，如相關(guān)分析、線性回歸等。建議統(tǒng)計(jì)學(xué)負(fù)責(zé)人選擇合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行分析，統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)可以證明兩種方法的檢測(cè)結(jié)果無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在臨床研究方案中應(yīng)明確統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)假設(shè)，即評(píng)價(jià)考核試劑與參比試劑是否等效的標(biāo)準(zhǔn)。

6.結(jié)果差異樣本的驗(yàn)證

在數(shù)據(jù)收集過程中，對(duì)于兩種試劑的檢測(cè)結(jié)果有明顯差異的樣本，應(yīng)采用臨床上普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的第三種同類試劑進(jìn)行驗(yàn)證試驗(yàn)，同時(shí)結(jié)合患者的臨床病情對(duì)差異原因及可能結(jié)果進(jìn)行分析。如無需復(fù)核，應(yīng)詳細(xì)說明理由。

7.臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告撰寫

根據(jù)《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求，臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)該對(duì)試驗(yàn)的整體設(shè)計(jì)及各個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)給予清晰、完整的闡述，應(yīng)該對(duì)整個(gè)臨床試驗(yàn)實(shí)施過程、結(jié)果分析、結(jié)論等進(jìn)行條理分明的描述，并應(yīng)包括必要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和統(tǒng)計(jì)分析方法。建議在臨床總結(jié)報(bào)告中對(duì)以下內(nèi)容進(jìn)行詳述。

申請(qǐng)人或臨床試驗(yàn)牽頭單位應(yīng)對(duì)各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的報(bào)告進(jìn)行匯總，并完成臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告。臨床試驗(yàn)報(bào)告的格式及內(nèi)容如下：

7.1首篇

首篇是每份臨床試驗(yàn)報(bào)告的第一部分，所有臨床試驗(yàn)報(bào)告均應(yīng)包含該部分內(nèi)容。

7.1.1封面標(biāo)題

包括試驗(yàn)用體外診斷試劑的通用名稱、試驗(yàn)開始日期、試驗(yàn)完成日期、主要研究者（簽名）、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)（蓋章）、統(tǒng)計(jì)學(xué)負(fù)責(zé)人簽名及單位蓋章、申請(qǐng)人（蓋章）、申請(qǐng)人的聯(lián)系人及聯(lián)系方式、報(bào)告日期、原始資料保存地點(diǎn)。

7.1.2目錄

列出整個(gè)臨床試驗(yàn)報(bào)告的內(nèi)容目錄和對(duì)應(yīng)頁碼。

7.1.3研究摘要

對(duì)臨床試驗(yàn)情況進(jìn)行簡(jiǎn)單的介紹。

7.1.4試驗(yàn)研究人員

列出臨床試驗(yàn)主要研究人員的姓名、單位、在研究中的職責(zé)及其簡(jiǎn)歷（列于附件中），主要研究人員包括主要研究者及各單位的主要參加人員、統(tǒng)計(jì)學(xué)負(fù)責(zé)人、臨床試驗(yàn)報(bào)告的撰寫人。

7.1.5縮略語

臨床試驗(yàn)報(bào)告中所用的縮略語的全稱。

7.2正文內(nèi)容和報(bào)告格式

7.2.1基本內(nèi)容

引言。

介紹與臨床試驗(yàn)產(chǎn)品有關(guān)的背景情況：包括（1）被測(cè)物的來源、生物及理化性質(zhì)；（2）臨床預(yù)期使用目的，所針對(duì)的目標(biāo)適應(yīng)癥人群，目前針對(duì)該適應(yīng)癥所采用的臨床或?qū)嶒?yàn)室診斷方法等；（3）所采用的方法、原理、技術(shù)要求等；（4）國(guó)內(nèi)外已批準(zhǔn)上市產(chǎn)品的應(yīng)用現(xiàn)狀等。說明申請(qǐng)人和臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)間的合作關(guān)系。

7.2.2研究目的。

說明本臨床試驗(yàn)所要達(dá)到的目的。

7.2.3試驗(yàn)管理。

對(duì)試驗(yàn)管理結(jié)構(gòu)的描述。

管理結(jié)構(gòu)包括主要研究者、主要參加人員、實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量控制情況、統(tǒng)計(jì)/數(shù)據(jù)管理情況以及試驗(yàn)中發(fā)生的問題及其處理措施等。

7.2.4試驗(yàn)設(shè)計(jì)。

7.2.4.1試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)及方案的描述。

試驗(yàn)的總體設(shè)計(jì)和方案的描述應(yīng)清晰、簡(jiǎn)潔，必要時(shí)采用圖表等直觀的方式。試驗(yàn)進(jìn)行時(shí)方案修改的情況和任何方案以外的信息來源也應(yīng)詳細(xì)敘述。應(yīng)包括：

（1）臨床試驗(yàn)的整體管理情況、臨床研究單位選擇、臨床主要研究人員簡(jiǎn)介等基本情況介紹；

（2）病例納入/排除標(biāo)準(zhǔn)、不同年齡段人群的預(yù)期選擇例數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)；

（3）樣本類型，樣本的收集、處理及保存等；

（4）統(tǒng)計(jì)學(xué)方法、統(tǒng)計(jì)軟件、評(píng)價(jià)統(tǒng)計(jì)結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)

7.2.4.2試驗(yàn)設(shè)計(jì)及試驗(yàn)方法選擇。

試驗(yàn)設(shè)計(jì)中應(yīng)包括以下內(nèi)容：

（1）樣本量及樣本量確定的依據(jù)。

（2）樣本選擇依據(jù)、入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)和剔除標(biāo)準(zhǔn)。

（3）樣本采集、保存、運(yùn)輸方法等。

（4）對(duì)比試劑的確立。

（5）臨床試驗(yàn)用所有產(chǎn)品的名稱、規(guī)格、來源、批號(hào)、效期及保存條件，對(duì)比試劑的注冊(cè)情況?？己嗽噭┖蛥⒈仍噭┑拿Q、批號(hào)、有效期及所用機(jī)型等信息。

（6）質(zhì)量控制方法。對(duì)質(zhì)量控制方法進(jìn)行簡(jiǎn)要的闡述。試驗(yàn)人員培訓(xùn)、儀器日常維護(hù)、儀器校準(zhǔn)、質(zhì)控品運(yùn)行情況，對(duì)檢測(cè)精密度、質(zhì)控品回收（或測(cè)量值）、抽查結(jié)果評(píng)估；

（7）臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析方法。對(duì)各研究單位的病例數(shù)、病種分布情況進(jìn)行總合，建議以列表或圖示方式給出具體例數(shù)及百分比。

①數(shù)據(jù)預(yù)處理、差異數(shù)據(jù)的重新檢測(cè)或第三方驗(yàn)證以及是否納入最終數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)、對(duì)異常值或缺失值的處理、研究過程中是否涉及對(duì)方案的修改。

②定量值相關(guān)性和一致性分析

用回歸分析驗(yàn)證兩種試劑結(jié)果的相關(guān)性，以y=a+bx和R2的形式給出回歸分析的擬合方程，其中：y是考核試劑結(jié)果，x是參比試劑結(jié)果，b是方程斜率，a是y軸截距，R2是判定系數(shù)，同時(shí)應(yīng)給出b的95%（或99%）置信區(qū)間，定量值結(jié)果應(yīng)無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

（8）具體試驗(yàn)過程，樣本檢測(cè)、數(shù)據(jù)收集、樣本長(zhǎng)期保存、結(jié)果不一致樣本的校驗(yàn)等。

（9）試驗(yàn)過程中方案的修改。

一般情況下，臨床試驗(yàn)方案不宜更改。試驗(yàn)過程中對(duì)方案的任何修改均應(yīng)說明，對(duì)更改的時(shí)間、理由、更改過程及有無備案進(jìn)行詳細(xì)闡述并論證其對(duì)整個(gè)研究結(jié)果評(píng)價(jià)的影響。

7.2.5臨床試驗(yàn)結(jié)果及分析。

7.2.6討論和結(jié)論。對(duì)總體結(jié)果進(jìn)行總結(jié)性描述并簡(jiǎn)要分析試驗(yàn)結(jié)果，對(duì)本次臨床研究有無特別說明，最后得出臨床試驗(yàn)結(jié)論。

7.3有關(guān)臨床試驗(yàn)中特別情況的說明

7.4附件

7.4.1臨床試驗(yàn)中所采用的其他試驗(yàn)方法或其他診斷試劑產(chǎn)品的基本信息，如試驗(yàn)方法、診斷試劑產(chǎn)品來源、產(chǎn)品說明書及注冊(cè)批準(zhǔn)情況。

7.4.2臨床試驗(yàn)中的所有試驗(yàn)數(shù)據(jù)，需由臨床試驗(yàn)操作者、復(fù)核者簽字，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)蓋章（封面蓋章和騎縫章）。

7.4.3主要參考文獻(xiàn)。

7.4.4主要研究者簡(jiǎn)歷。

7.4.5申請(qǐng)人需要說明的其他情況等。

（八）風(fēng)險(xiǎn)分析研究資料

申請(qǐng)人應(yīng)考慮產(chǎn)品壽命周期的各個(gè)環(huán)節(jié)，從預(yù)期用途、可能的使用錯(cuò)誤、與安全性有關(guān)的特征、已知及可預(yù)見的危害等方面的判定以及對(duì)患者風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析，應(yīng)符合YY/T 0316—2008/ISO 14971：2007《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》的要求。

（九）擬定產(chǎn)品技術(shù)要求

擬定產(chǎn)品技術(shù)要求的編寫應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》、《體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料基本要求和批準(zhǔn)證明文件》和《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則的通告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號(hào)）的相關(guān)規(guī)定。作為定量檢測(cè)試劑，缺血修飾白蛋白檢測(cè)試劑的擬定產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)主要包括以下性能指標(biāo)：外觀、裝量、試劑空白、分析靈敏度、線性范圍、準(zhǔn)確度、精密度、特異性等。如已有相應(yīng)的國(guó)家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布，則企業(yè)產(chǎn)品技術(shù)要求的要求不得低于上述標(biāo)準(zhǔn)要求。

（十）注冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告

根據(jù)《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》要求，首次申請(qǐng)注冊(cè)的缺血修飾白蛋白測(cè)定試劑盒應(yīng)該在具有相應(yīng)醫(yī)療器械檢驗(yàn)資質(zhì)和承檢范圍的醫(yī)療器械檢測(cè)機(jī)構(gòu)進(jìn)行注冊(cè)檢驗(yàn)。出具注冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告和產(chǎn)品技術(shù)要求預(yù)評(píng)價(jià)意見。

（十一）產(chǎn)品說明書

說明書承載了產(chǎn)品預(yù)期用途、試驗(yàn)方法、檢測(cè)結(jié)果解釋以及注意事項(xiàng)等重要信息，是指導(dǎo)實(shí)驗(yàn)室工作人員正確操作、臨床醫(yī)生針對(duì)檢驗(yàn)結(jié)果給出合理醫(yī)學(xué)解釋的重要依據(jù)。因此，產(chǎn)品說明書是體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)最重要的文件之一。產(chǎn)品說明書中的所有內(nèi)容均應(yīng)與申請(qǐng)人提交的注冊(cè)申報(bào)資料中的相關(guān)研究結(jié)果保持一致，如某些內(nèi)容引自參考文獻(xiàn)，則應(yīng)以規(guī)范格式對(duì)此內(nèi)容進(jìn)行標(biāo)注，并單獨(dú)列明文獻(xiàn)的相關(guān)信息。

結(jié)合《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》的要求，下面對(duì)缺血修飾白蛋白測(cè)定試劑說明書的重點(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)說明，以指導(dǎo)注冊(cè)申報(bào)人員更合理地完成說明書編制。

1.【產(chǎn)品名稱】

（1）試劑名稱由三部分組成：被測(cè)物名稱、用途、方法或原理。例如：缺血修飾白蛋白測(cè)定試劑（ACB法）。

（2）英文名稱（如有）應(yīng)當(dāng)正確、完整、直譯，不宜只寫縮寫。

2．【包裝規(guī)格】

（1）產(chǎn)品技術(shù)要求中應(yīng)與說明書一致。

（2）注明裝量或可測(cè)試的樣本數(shù)，如××測(cè)試/盒、××mL。

3.【預(yù)期用途】應(yīng)至少包括以下幾部分內(nèi)容：

（1）說明試劑用于定量檢測(cè)人體血清中缺血修飾白蛋白的含量；

（2）強(qiáng)調(diào)：主要用于對(duì)心肌缺血性疾病的輔助判斷，不能作為急性心肌梗死早期識(shí)別或確診的依據(jù)。

4.【檢驗(yàn)原理】

血清白蛋白與Co2+結(jié)合后，剩余的游離Co2+與有機(jī)顯色物反應(yīng)生成紅褐色產(chǎn)物，用特定波長(zhǎng)（如：510nm）進(jìn)行測(cè)定，通過吸光度的變化與校準(zhǔn)曲線進(jìn)行比較，當(dāng)測(cè)試結(jié)果以白蛋白鈷離子結(jié)合能力（ACB值）表示時(shí)，應(yīng)通過相應(yīng)公式轉(zhuǎn)換為IMA的值。

5.【主要組成成分】

（1）說明試劑包含組分的名稱、數(shù)量、比例或濃度等信息，如果對(duì)于正確的操作很重要，應(yīng)提供其生物學(xué)來源及其他特性；明確說明不同批號(hào)試劑中各組分是否可以互換。

（2）試劑內(nèi)如包含校準(zhǔn)品和/或質(zhì)控品，應(yīng)說明其主要組成成分及其生物學(xué)來源，校準(zhǔn)品應(yīng)注明其定值及溯源性，質(zhì)控品應(yīng)有合適的靶值范圍。

6.【樣本要求】重點(diǎn)明確以下內(nèi)容：

（1）樣本采集前對(duì)患者的要求：如采集時(shí)間、采集順序等，是否受臨床癥狀、用藥情況等因素的影響。

（2）樣本采集：說明采集方法、樣本類型（血清）及添加物等。

（3）樣本處理及保存：樣本處理方法、保存條件及期限、運(yùn)輸條件等。冷藏/冷凍樣本檢測(cè)前是否須恢復(fù)室溫，凍融次數(shù)等。

7．【儲(chǔ)存條件及有效期】

（1）對(duì)試劑的效期穩(wěn)定性、復(fù)溶穩(wěn)定性（如有）、開瓶穩(wěn)定性等信息作詳細(xì)介紹。包括環(huán)境溫濕度、避光條件等。

（2）不同組分保存條件及有效期不同時(shí)，應(yīng)分別說明，產(chǎn)品總有效期以其中效期最短的為準(zhǔn)。

注：保存條件不應(yīng)有模糊表述，如“常溫”、“室溫”。穩(wěn)定期限應(yīng)以月或日或小時(shí)為單位。

8.【適用機(jī)型】

（1）說明可適用的儀器，并提供與儀器有關(guān)的必要信息以便用戶能夠作出最好的選擇。

（2）應(yīng)寫明具體適用儀器的型號(hào)，不能泛指某一系列儀器。

9.【檢驗(yàn)方法】詳細(xì)說明試驗(yàn)操作的各個(gè)步驟，包括：

（1）試劑配制方法、注意事項(xiàng)。

（2）試驗(yàn)條件：溫度、時(shí)間、儀器波長(zhǎng)等以及試驗(yàn)過程中的注意事項(xiàng)。

（3）校準(zhǔn)：校準(zhǔn)品的使用方法、注意事項(xiàng)，應(yīng)注明推薦的儀器校準(zhǔn)周期，以及何種情況須重新校準(zhǔn)。

（4）質(zhì)量控制：質(zhì)控品的使用方法、對(duì)質(zhì)控結(jié)果的必要解釋以及推薦的質(zhì)控周期等。

10.【產(chǎn)品性能指標(biāo)】

產(chǎn)品性能指標(biāo)應(yīng)符合產(chǎn)品技術(shù)要求。說明該產(chǎn)品主要性能指標(biāo)，應(yīng)至少包括：試劑空白吸光度、分析靈敏度、線性范圍、準(zhǔn)確度、精密度、特異性等。

11.【陽性判斷值或者參考區(qū)間】

（1）說明陽性判斷值或者參考區(qū)間，并簡(jiǎn)要說明陽性判斷值或者參考區(qū)間的確定方法。

（2）簡(jiǎn)單介紹設(shè)定該陽性判斷值或者參考區(qū)間所選健康人群的區(qū)域特征，建議注明以下字樣“由于地理、人種、性別及年齡等差異，建議各實(shí)驗(yàn)室建立自己的陽性判斷值或者參考區(qū)間”。

12.【檢驗(yàn)結(jié)果的解釋】

說明可能對(duì)試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生影響的因素；說明在何種情況下需要進(jìn)行試驗(yàn)。

13.【注意事項(xiàng)】應(yīng)至少包括以下內(nèi)容：

（1）本試劑的檢測(cè)結(jié)果僅供臨床參考，對(duì)患者的臨床診治應(yīng)結(jié)合其癥狀/體征、病史、其他實(shí)驗(yàn)室檢查等情況綜合考慮。

（2）使用不同生產(chǎn)商的試劑對(duì)同一份樣本進(jìn)行檢測(cè)可能會(huì)存在差異。

（3）樣本：對(duì)所有樣本和反應(yīng)廢棄物都應(yīng)視為傳染源對(duì)待，提示操作者采取必要的防護(hù)措施。

（4）干擾因素：明確常見干擾物質(zhì)如：抗凝物質(zhì)、溶血（血紅蛋白）、高脂、高膽紅素等對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響，并注明可接受的最高限值。

14.【標(biāo)識(shí)的解釋】如有圖形或符號(hào)，請(qǐng)解釋其代表的意義。

15.【參考文獻(xiàn)】

注明引用參考文獻(xiàn)，其書寫應(yīng)清楚、易查詢且格式規(guī)范統(tǒng)一。

16.【基本信息】

16.1境內(nèi)體外診斷試劑

16.1.1注冊(cè)人與生產(chǎn)企業(yè)為同一企業(yè)的，按以下格式標(biāo)注基本信息：注冊(cè)人/生產(chǎn)企業(yè)名稱，住所，聯(lián)系方式，售后服務(wù)單位名稱，聯(lián)系方式，生產(chǎn)地址，生產(chǎn)許可證編號(hào)

16.1.2委托生產(chǎn)的按照以下格式標(biāo)注基本信息：注冊(cè)人名稱，住所，聯(lián)系方式，售后服務(wù)單位名稱，聯(lián)系方式，受托企業(yè)的名稱，住所，生產(chǎn)地址，生產(chǎn)許可證編號(hào)

16.2進(jìn)口體外診斷試劑

按照以下格式標(biāo)注基本信息：

注冊(cè)人/生產(chǎn)企業(yè)名稱，住所，生產(chǎn)地址，聯(lián)系方式，售后服務(wù)單位名稱，聯(lián)系方式，代理人的名稱，住所，聯(lián)系方式

17.【醫(yī)療器械注冊(cè)證編號(hào)/產(chǎn)品技術(shù)要求編號(hào)】

應(yīng)當(dāng)寫明醫(yī)療器械注冊(cè)證編號(hào)/產(chǎn)品技術(shù)要求編號(hào)。

18.【說明書核準(zhǔn)日期及修改日期】

應(yīng)注明該產(chǎn)品說明書的核準(zhǔn)日期。如曾進(jìn)行過說明書的變更申請(qǐng)，還應(yīng)該同時(shí)注明說明書的修改日期。

三、審查關(guān)注點(diǎn)

（一）測(cè)試結(jié)果可以有兩種報(bào)告方式：IMA值和ACB值，之間可通過公式進(jìn)行轉(zhuǎn)換。

（二）關(guān)注產(chǎn)品預(yù)期用途有關(guān)的描述是否與臨床研究結(jié)論一致。臨床研究用參比試劑和第三方確認(rèn)試劑的預(yù)期用途應(yīng)與申請(qǐng)產(chǎn)品預(yù)期用途一致。申報(bào)樣本類型應(yīng)在臨床研究中進(jìn)行驗(yàn)證。

（三）產(chǎn)品說明書的編寫內(nèi)容及格式是否符合《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》的要求，相關(guān)內(nèi)容是否符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號(hào)）中對(duì)說明書的要求。

（四）分析性能評(píng)估指標(biāo)及結(jié)果是否滿足產(chǎn)品技術(shù)要求的規(guī)定；是否滿足本指導(dǎo)原則中各指標(biāo)驗(yàn)證的要求；參考區(qū)間確定使用的方法是否合理，數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)是否符合統(tǒng)計(jì)學(xué)的相關(guān)要求，結(jié)論是否和說明書聲稱一致。

（五）試劑盒的穩(wěn)定性研究方法是否合理，穩(wěn)定性結(jié)論是否和說明書聲稱一致。

（六）臨床試驗(yàn)采用的樣本類型及病例是否滿足試劑盒聲稱的預(yù)期用途，樣本量及臨床研究單位的選擇、對(duì)比試劑的選擇、統(tǒng)計(jì)方法及研究結(jié)果、臨床方案及報(bào)告撰寫的格式等是否符合《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》對(duì)相關(guān)內(nèi)容的規(guī)定。

四、名詞解釋

（一）缺血修飾白蛋白（Ischemia Modified Albumin，IMA）：在缺血/再灌注發(fā)生時(shí)，導(dǎo)致白蛋白與過渡金屬的結(jié)合能力改變，這種因缺血而發(fā)生與過渡金屬結(jié)合能力改變的白蛋白則稱缺血修飾白蛋白。

（二）準(zhǔn)確度（Accuracy）：和單一測(cè)量結(jié)果相關(guān)的測(cè)量誤差,是測(cè)量結(jié)果與賦予樣品的真實(shí)量值之間的差異。

（三）分析特異性（Analytical Specificity）：用于描述檢測(cè)程序在樣品中有其他量存在時(shí)只檢測(cè)或測(cè)量被測(cè)量存在的能力。測(cè)量程序的分析特異性一般以評(píng)述的潛在干擾量列表來描述，列表中同時(shí)給出在醫(yī)學(xué)相關(guān)濃度值水平觀察到的分析干擾程度。

（四）線性（linearity）：在給定測(cè)量范圍內(nèi)，給出的測(cè)量結(jié)果與樣品中實(shí)際存在的被測(cè)量物的值成比例的能力。線性是描述一個(gè)測(cè)量系統(tǒng)的測(cè)量示值或測(cè)量結(jié)果相關(guān)樣本的賦值符合直線的屬性。

（五）精密度（Precision）：代表對(duì)一個(gè)均一樣品的一系列測(cè)量結(jié)果的隨機(jī)測(cè)量誤差的性能特征。精密度是一個(gè)定性概念。對(duì)于其數(shù)字表達(dá)，使用術(shù)語不精密度。后者是在規(guī)定條件下得到的測(cè)量結(jié)果分散性，以標(biāo)準(zhǔn)差和（或）變異系數(shù)表達(dá)。

五、參考資料

（一）《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號(hào)）

（二）《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014第16號(hào)）

（三）《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號(hào)）

（四）《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號(hào)）

（五）Morrow DA,de LemosJA,Sabatine MS,et al.The search for a biomarker of cardiac ischemia.Clin Chem 2003;49(4):537—539

（六）《臨床檢驗(yàn)質(zhì)量管理技術(shù)基礎(chǔ)》（第二版），馮仁豐，上?？茖W(xué)技術(shù)文獻(xiàn)出版社, 2007年4月