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肌腱韌帶固定系統(tǒng)注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則
（2020年第36號(hào)）

本指導(dǎo)原則旨在為注冊(cè)申請(qǐng)人進(jìn)行肌腱韌帶固定系統(tǒng)產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)提供參考，同時(shí)也為審評(píng)機(jī)構(gòu)對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的技術(shù)審評(píng)提供技術(shù)指導(dǎo)。

本指導(dǎo)原則系對(duì)肌腱韌帶固定系統(tǒng)產(chǎn)品的一般要求，注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化，并依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用。

本指導(dǎo)原則是對(duì)注冊(cè)申請(qǐng)人和審評(píng)人員的技術(shù)指導(dǎo)性文件，不包括注冊(cè)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行。如果有其他科學(xué)合理的替代方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制訂的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)的調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則所涉及的肌腱韌帶固定系統(tǒng)通常包括帶線錨釘、帶袢鈦板、肌腱韌帶固定螺釘?shù)犬a(chǎn)品，通常為釘狀、板狀植入物，或與可植入縫線共同使用。一般采用金屬、高分子、復(fù)合材料等制成，附著在固定裝置上的縫線分為可吸收、部分可吸收和不可吸收三大類。其他類型的肌腱韌帶固定系統(tǒng)產(chǎn)品（如U型釘、橫穿釘、帶狀縫線、全縫線錨釘?shù)龋┛蓞⒖急局笇?dǎo)原則適用部分。

本指導(dǎo)原則不包括人工韌帶、人工半月板、人工髕腱、半月板縫合系統(tǒng)、同種異體肌腱修復(fù)材料、用于骨與骨之間固定的帶袢鈦板等產(chǎn)品。

二、技術(shù)審查要點(diǎn)

（一）產(chǎn)品名稱的要求

肌腱韌帶固定系統(tǒng)產(chǎn)品的命名應(yīng)采用《醫(yī)療器械分類目錄》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2017年第104號(hào)）或國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中的通用名稱，或以產(chǎn)品結(jié)構(gòu)和預(yù)期目的為依據(jù)命名，應(yīng)符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第19號(hào)）等相關(guān)法規(guī)的要求。

（二）產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)和組成

肌腱韌帶固定系統(tǒng)產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)和組成應(yīng)包括所含組件、選用材料及符合標(biāo)準(zhǔn)、表面處理方式、交付狀態(tài)及有效期信息。肌腱韌帶固定系統(tǒng)產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)和組成信息舉例見表1，申請(qǐng)人可根據(jù)產(chǎn)品實(shí)際選擇或增加相關(guān)內(nèi)容。

表1 肌腱韌帶固定系統(tǒng)產(chǎn)品結(jié)構(gòu)和組成舉例

（三）產(chǎn)品工作原理/作用機(jī)理

肌腱韌帶固定系統(tǒng)主要用于肌腱韌帶固定術(shù)中將軟組織或軟組織移植物固定于骨上：

1.帶線錨釘?shù)墓ぷ髟砼e例：帶線錨釘是將錨釘植入骨內(nèi)與骨骼形成錨固，連接在錨釘上的縫線可以將肌腱、韌帶等軟組織重新縫合固定，使之重新固定在骨面上，提供簡(jiǎn)單且高效的解剖學(xué)復(fù)位。

2.帶袢鈦板的工作原理舉例：以前交叉韌帶重建為例，帶袢鈦板是將用于韌帶重建的肌腱或韌帶穿過線圈，然后通過鈦板上的牽引線將肌腱或韌帶牽拉穿過脛骨和股骨骨道，直至鈦板到達(dá)可進(jìn)行翻轉(zhuǎn)的皮質(zhì)骨表面，此時(shí)通過翻袢線將鈦板懸吊于股骨外側(cè)。將肌腱或韌帶的另一端穿過脛骨骨道并用肌腱韌帶固定器械（如肌腱韌帶固定螺釘、U型釘?shù)龋┕潭ㄓ诿劰嵌?。通過股骨端及脛骨端兩端的固定，并隨著組織逐漸長(zhǎng)入覆蓋并包裹，提供足夠的力學(xué)固定，恢復(fù)關(guān)節(jié)的穩(wěn)定。

3.肌腱韌帶固定螺釘?shù)墓ぷ髟砼e例：肌腱韌帶固定螺釘是將肌腱韌帶移植物在骨隧道內(nèi)進(jìn)行擠壓，從而實(shí)現(xiàn)移植物的固定。

鑒于肌腱韌帶固定系統(tǒng)產(chǎn)品型號(hào)規(guī)格的多樣性，注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)提供不同型式和規(guī)格組件的設(shè)計(jì)原理、設(shè)計(jì)依據(jù)及對(duì)應(yīng)的具體臨床使用情形，明確與已上市產(chǎn)品的差異；明確關(guān)鍵尺寸，如錨釘?shù)耐鈴胶蛢?nèi)徑、長(zhǎng)度，錨釘和縫線的連接機(jī)制；明確植入錨釘前對(duì)骨的處理，如預(yù)鉆孔直徑和長(zhǎng)度；明確單獨(dú)包裝的錨釘、縫線、鈦板或線圈的使用方法；明確免打結(jié)產(chǎn)品防退結(jié)的設(shè)計(jì)原理，必要時(shí)還需提供產(chǎn)品詳細(xì)的使用說明。

（四）注冊(cè)單元?jiǎng)澐值脑瓌t和實(shí)例

肌腱韌帶固定系統(tǒng)產(chǎn)品的注冊(cè)單元?jiǎng)澐謶?yīng)遵循《醫(yī)療器械注冊(cè)單元?jiǎng)澐种笇?dǎo)原則》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第187號(hào)）。主要原理和材質(zhì)不同的產(chǎn)品應(yīng)劃分為不同的注冊(cè)單元，作為一個(gè)系統(tǒng)配合使用的組件可作為同一注冊(cè)單元進(jìn)行申報(bào)。以帶線錨釘為例，錨釘?shù)慕M成材料（包括材料牌號(hào)）不同，應(yīng)分為不同的注冊(cè)單元。其配合使用的縫線組成材料不同，也應(yīng)分為不同的注冊(cè)單元，若申報(bào)產(chǎn)品由多根縫線組成或一根縫線由多種材料制成, 但作為整體組配或組合使用，可按同一注冊(cè)單元申報(bào)。

（五）產(chǎn)品適用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)

肌腱韌帶固定系統(tǒng)產(chǎn)品可參考的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)如表2所示。

表2 相關(guān)參考標(biāo)準(zhǔn)

注：正文中引用的上述標(biāo)準(zhǔn)以其標(biāo)準(zhǔn)號(hào)表述。

上述標(biāo)準(zhǔn)包括了產(chǎn)品技術(shù)要求中經(jīng)常涉及到的標(biāo)準(zhǔn)。不包括根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)所引用的一些行業(yè)外標(biāo)準(zhǔn)或其他標(biāo)準(zhǔn)。

（六）產(chǎn)品的適用范圍/禁忌癥

產(chǎn)品的適用范圍/禁忌癥應(yīng)與申報(bào)產(chǎn)品的性能、功能相符，并應(yīng)與臨床評(píng)價(jià)資料結(jié)論一致。

1.肌腱韌帶固定系統(tǒng)產(chǎn)品的適用范圍舉例如下：

（1）帶線錨釘產(chǎn)品適用范圍：該產(chǎn)品通常適用于膝、髖、肩、肘、踝、足、腕和手部手術(shù)中骨與軟組織的連接固定。

（2）帶袢鈦板產(chǎn)品適用范圍：該產(chǎn)品通常適用于骨科重建術(shù)中韌帶或肌腱與骨的固定。

（3）肌腱韌帶固定螺釘產(chǎn)品適用范圍：該產(chǎn)品通常適用于骨科重建術(shù)中通過擠壓形式固定軟組織移植物或骨-肌腱移植物。

2.肌腱韌帶固定系統(tǒng)產(chǎn)品的禁忌癥舉例如下：

（1）對(duì)植入材料存在過敏性。

（2）骨存在病理狀態(tài)，如存在囊性改變或嚴(yán)重骨質(zhì)缺乏。

（3）所要附著的軟組織存在可能削弱縫線牢固固定的病理狀態(tài)。

（4）導(dǎo)致或可能導(dǎo)致植入物支撐不足或延遲愈合的身體疾病，如血供受阻、感染等。

（5）在康復(fù)過程中無(wú)法控制自己行為和不能遵從醫(yī)囑的患者。

（6）粉碎性骨表面。

（7）活動(dòng)性感染，或先前的感染可能延緩愈合。

（8）除“適用范圍”部分列出的外科手術(shù)之外的手術(shù)。

（七）產(chǎn)品的主要風(fēng)險(xiǎn)

肌腱韌帶固定系統(tǒng)產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告應(yīng)符合YY/T 0316-2016中的相關(guān)要求，識(shí)別與醫(yī)療器械有關(guān)的危險(xiǎn)（源），估計(jì)和評(píng)價(jià)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，控制這些風(fēng)險(xiǎn)并監(jiān)視風(fēng)險(xiǎn)控制的有效性。審查要點(diǎn)包括：

1.在產(chǎn)品研發(fā)階段，已對(duì)其有關(guān)可能存在的危害及產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行估計(jì)和評(píng)價(jià)，并有針對(duì)性地實(shí)施了降低風(fēng)險(xiǎn)的技術(shù)和管理方面的措施。

2.是否正確識(shí)別可能影響醫(yī)療器械安全的定性和定量特征并形成文件，可參考YY/T 0316-2016附錄C。

3.危險(xiǎn)（源）分析是否全面，注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)編寫在正常使用和非正常使用兩種條件下，與產(chǎn)品有關(guān)的已知的和可預(yù)見的危險(xiǎn)（源）文件，可參考YY/T 0316-2016附錄E。

4.風(fēng)險(xiǎn)可接收準(zhǔn)則，降低風(fēng)險(xiǎn)的措施及采取措施后風(fēng)險(xiǎn)的可接收程度，是否有新的風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生。

根據(jù)YY/T 0316-2016附錄E，列舉了肌腱韌帶固定系統(tǒng)相關(guān)產(chǎn)品可能涉及的危險(xiǎn)（源）（見表3），注冊(cè)申請(qǐng)人還應(yīng)根據(jù)自身產(chǎn)品特點(diǎn)及同類產(chǎn)品臨床上的不良事件確定其他危險(xiǎn)（源）。針對(duì)產(chǎn)品的各項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)，注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)采取控制措施，確保風(fēng)險(xiǎn)降低到可接受的程度。

表3 危險(xiǎn)（源）、危險(xiǎn)情況和可發(fā)生的傷害之間的關(guān)系示例

（八）產(chǎn)品的研究要求

1.產(chǎn)品性能研究

應(yīng)當(dāng)提供產(chǎn)品的性能研究資料，包括功能性、安全性指標(biāo)以及與質(zhì)量控制相關(guān)的其他指標(biāo)的確定依據(jù)，所采用的標(biāo)準(zhǔn)或方法，采用的原因及理論基礎(chǔ)。

雖然目前還沒有完全適用于肌腱韌帶固定系統(tǒng)產(chǎn)品的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，但是可以參照類似產(chǎn)品和相關(guān)產(chǎn)品的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，并結(jié)合實(shí)際使用情況制定相應(yīng)的產(chǎn)品技術(shù)指標(biāo)。例如可參照YY 0167-2005、YY 1116-2010、YY/T 0043-2016、YY 0018-2016制定性能研究指標(biāo)。注冊(cè)申請(qǐng)人還應(yīng)根據(jù)申報(bào)產(chǎn)品的作用機(jī)理、適用部位、產(chǎn)品特點(diǎn)及臨床常見失效模式提供相應(yīng)的性能研究資料。

表4列出了肌腱韌帶固定系統(tǒng)產(chǎn)品常見力學(xué)性能研究指標(biāo)，注意應(yīng)根據(jù)具體產(chǎn)品的設(shè)計(jì)及變更特征和設(shè)計(jì)開發(fā)風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)選擇和添加相應(yīng)的性能指標(biāo)，但相應(yīng)的選擇理由應(yīng)明確進(jìn)行論述。進(jìn)行力學(xué)性能試驗(yàn)時(shí)，一般根據(jù)有限元分析或數(shù)值計(jì)算選取受力最差情況進(jìn)行試驗(yàn)（如考慮模擬骨塊的等級(jí)、臨床適用部位、縫線錨釘組合等因素）。根據(jù)申報(bào)產(chǎn)品處于最差情況的型號(hào)規(guī)格，再選擇已上市同類產(chǎn)品中最接近的型號(hào)規(guī)格的性能數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)比。力學(xué)性能試驗(yàn)方法可參考相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行測(cè)試，若需要修改公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)方法或自行制定檢驗(yàn)方法時(shí)，需匹配產(chǎn)品的設(shè)計(jì)特點(diǎn)或具體使用方式，例如特殊工裝及測(cè)試樣品的制備方法，應(yīng)在支持性資料中詳細(xì)論證檢驗(yàn)方法及測(cè)試結(jié)果可接受限的合理性。此外，肌腱韌帶固定系統(tǒng)中的錨釘或肌腱韌帶固定螺釘結(jié)構(gòu)型式不同于骨接合植入物用的接骨螺釘，在進(jìn)行插入器與錨釘作為整體的旋入扭矩和斷裂扭矩試驗(yàn)時(shí)，可不必完全參考YY 0018-2016要求旋入四圈或外露五道螺紋，應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品特點(diǎn)制定相應(yīng)的試驗(yàn)方法。對(duì)于無(wú)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)可參考的力學(xué)性能（如帶線錨釘固定強(qiáng)度、帶袢鈦板固定強(qiáng)度、肌腱韌帶固定螺釘固定強(qiáng)度等）試驗(yàn)方法建議模擬臨床使用及產(chǎn)品預(yù)期作用期限制定相應(yīng)的加載載荷和循環(huán)周期等參數(shù)。力學(xué)性能指標(biāo)的可接受性建議與已上市同類產(chǎn)品的數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)比，對(duì)于有針對(duì)性的國(guó)內(nèi)外行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或?qū)W術(shù)團(tuán)體官方共識(shí)中的指標(biāo)也可以接受。另外，對(duì)于高分子材料產(chǎn)品，建議提交老化前后產(chǎn)品性能對(duì)比研究資料；對(duì)于部分或全部可降解產(chǎn)品，應(yīng)提供降解性能研究資料，應(yīng)考慮材料、降解速率及產(chǎn)品力學(xué)性能隨時(shí)間的變化、降解產(chǎn)物研究；對(duì)于含有涂層的縫線或線圈，考慮到在手術(shù)過程中及在體內(nèi)循環(huán)應(yīng)力下可能出現(xiàn)涂層的剝落或磨損，建議提供涂層與基體的結(jié)合性能研究資料。

表4 肌腱韌帶固定系統(tǒng)主要力學(xué)性能項(xiàng)目舉例

2.生物學(xué)評(píng)價(jià)研究

（1）預(yù)期與人體接觸的部分，均需要進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)，必要時(shí)進(jìn)行生物學(xué)試驗(yàn)，建議根據(jù)GB/T16886系列標(biāo)準(zhǔn)對(duì)產(chǎn)品的生物相容性進(jìn)行評(píng)價(jià)。其中，植入人體的組件的生物學(xué)評(píng)價(jià)項(xiàng)目至少包括細(xì)胞毒性、皮內(nèi)刺激、遲發(fā)型超敏反應(yīng)、急性全身毒性、亞慢性全身毒性、遺傳毒性、肌肉植入、熱原；與人體短暫接觸的組件的生物學(xué)評(píng)價(jià)項(xiàng)目至少包括細(xì)胞毒性、皮內(nèi)刺激、遲發(fā)型超敏反應(yīng)。陽(yáng)極氧化產(chǎn)品的生物學(xué)評(píng)價(jià)應(yīng)至少包括細(xì)胞毒性。

（2）實(shí)施或豁免生物學(xué)試驗(yàn)的理由和論證可參照《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)和審查指南》（國(guó)食藥監(jiān)械〔2007〕345號(hào)）中相關(guān)要求。

3.動(dòng)物實(shí)驗(yàn)

醫(yī)療器械安全性和有效性評(píng)價(jià)研究應(yīng)采用科學(xué)、合理的評(píng)價(jià)方法，其中臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)是重要手段之一，其主要目的是初步評(píng)價(jià)醫(yī)療器械的安全性、有效性和可行性。針對(duì)肌腱韌帶固定系統(tǒng)產(chǎn)品是否開展動(dòng)物實(shí)驗(yàn)建議參考《醫(yī)療器械動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究技術(shù)審查指導(dǎo)原則第一部分：決策原則》（國(guó)家藥品監(jiān)督管理局通告2019年第18號(hào)）。對(duì)于多數(shù)的肌腱韌帶固定系統(tǒng)產(chǎn)品來說，通常不需要進(jìn)行臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。但針對(duì)可吸收類植入物（如可吸收錨釘或可吸收肌腱韌帶固定螺釘?shù)龋┙ㄗh進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，并提供實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的選擇依據(jù)，提供與擬申報(bào)產(chǎn)品預(yù)期用途相對(duì)應(yīng)的解剖部位應(yīng)用的動(dòng)物模型的建立依據(jù)，提供植入物尺寸、骨長(zhǎng)入體積測(cè)量準(zhǔn)確性的驗(yàn)證資料（方法學(xué)建立的驗(yàn)證資料），提供觀察時(shí)間點(diǎn)的確定依據(jù)，各觀察時(shí)間點(diǎn)的觀察結(jié)果，并論述材料降解與骨長(zhǎng)入的匹配情況、周圍炎癥反應(yīng)的情況以及肌腱韌帶固定效果并進(jìn)行評(píng)價(jià)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)應(yīng)在獲得實(shí)驗(yàn)動(dòng)物使用許可證的機(jī)構(gòu)進(jìn)行，并獲得相應(yīng)福利倫理審查和監(jiān)管。

4. MRI兼容性測(cè)試

鑒于肌腱韌帶固定系統(tǒng)主要用于軟組織與骨的固定，重點(diǎn)關(guān)注軟組織重建及功能恢復(fù)情況，而MRI檢查是評(píng)價(jià)軟組織功能的重要手段，因此針對(duì)該類產(chǎn)品進(jìn)行MRI兼容性研究很有必要。如注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)申報(bào)產(chǎn)品進(jìn)行了MRI兼容性的相關(guān)驗(yàn)證，需根據(jù)YY/T 0987系列標(biāo)準(zhǔn)對(duì)產(chǎn)品在核磁環(huán)境下的磁致位移力、磁致扭矩、射頻致熱、偽影等項(xiàng)目進(jìn)行評(píng)估。應(yīng)根據(jù)研究報(bào)告，列出MRI試驗(yàn)設(shè)備、磁場(chǎng)強(qiáng)度、比吸收率（SAR）等試驗(yàn)參數(shù)及溫升、位移力、扭矩及偽影評(píng)估結(jié)果，相關(guān)信息在說明書中予以明示。

如注冊(cè)申請(qǐng)人未對(duì)申報(bào)產(chǎn)品進(jìn)行MRI兼容性的相關(guān)驗(yàn)證，應(yīng)重點(diǎn)明確該產(chǎn)品尚未在MRI環(huán)境下對(duì)該產(chǎn)品的溫升、移位狀況及偽影進(jìn)行測(cè)試評(píng)估。并在說明書的警示中注明相關(guān)內(nèi)容，提示其存在的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)審慎使用。

5.滅菌工藝研究

對(duì)于經(jīng)輻照滅菌的產(chǎn)品，需明確輻照劑量及相關(guān)的驗(yàn)證報(bào)告，具體的劑量確定依據(jù)可參照GB 18280系列標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)對(duì)輻照滅菌工序?qū)τ诟叻肿硬考阅艿挠绊戇M(jìn)行評(píng)價(jià)，并提供驗(yàn)證性能的確定依據(jù)、驗(yàn)證方案及報(bào)告，以及接受指標(biāo)的確定依據(jù)。

對(duì)于經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌的產(chǎn)品，需提供滅菌結(jié)果確認(rèn)和過程控制報(bào)告，具體可參照GB 18279系列標(biāo)準(zhǔn)。

6.產(chǎn)品有效期和包裝研究

（1）注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)提交產(chǎn)品有效期研究確認(rèn)資料，依據(jù)YY/T 0681.1《無(wú)菌醫(yī)療器械包裝試驗(yàn)方法第1部分：加速老化試驗(yàn)指南》對(duì)產(chǎn)品（包括包裝）采用加速老化試驗(yàn)和實(shí)時(shí)老化試驗(yàn)的方式驗(yàn)證其有效期。產(chǎn)品的實(shí)時(shí)穩(wěn)定性試驗(yàn)和加速穩(wěn)定性試驗(yàn)應(yīng)同時(shí)進(jìn)行。如果首次注冊(cè)時(shí)提交的是加速老化驗(yàn)證資料，注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)繼續(xù)實(shí)時(shí)穩(wěn)定性試驗(yàn)。當(dāng)加速老化試驗(yàn)結(jié)果與其不一致時(shí)，應(yīng)以實(shí)時(shí)穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果為準(zhǔn)。

（2）注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)提交包裝研究資料，依據(jù)有關(guān)國(guó)內(nèi)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行（如GB/T 19633.1、GB/T 19633.2、ISO 11607、ASTM F2475、ASTM D4169等）對(duì)包裝進(jìn)行分析研究和評(píng)價(jià)。直接接觸產(chǎn)品的包裝材料的選擇應(yīng)至少考慮以下因素：包裝材料的物理化學(xué)性能；包裝材料的毒理學(xué)特性；包裝材料與產(chǎn)品的適應(yīng)性；包裝材料與成型和密封過程的適應(yīng)性；包裝材料與滅菌過程的適應(yīng)性；包裝材料所能提供的物理、化學(xué)和微生物屏障保護(hù)；包裝材料與使用者使用時(shí)的要求（如無(wú)菌開啟）的適應(yīng)性；包裝材料與標(biāo)簽系統(tǒng)的適應(yīng)性；包裝材料與貯存運(yùn)輸過程的適應(yīng)性。

（3）根據(jù)《無(wú)源植入性醫(yī)療器械貨架有效期注冊(cè)申報(bào)資料指導(dǎo)原則（2017年修訂版）》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第75號(hào)）的要求，無(wú)論加速穩(wěn)定性試驗(yàn)還是實(shí)時(shí)穩(wěn)定性試驗(yàn)，注冊(cè)申請(qǐng)人均需在試驗(yàn)方案中設(shè)定檢測(cè)項(xiàng)目、檢測(cè)方法及判定標(biāo)準(zhǔn)。檢測(cè)項(xiàng)目包括產(chǎn)品自身性能檢測(cè)和包裝系統(tǒng)性能檢測(cè)兩方面。前者需選擇與醫(yī)療器械貨架有效期密切相關(guān)的物理、化學(xué)檢測(cè)項(xiàng)目，涉及產(chǎn)品生物相容性可能發(fā)生改變的醫(yī)療器械，需進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)。如適用，可采用包裝封口完整性檢測(cè)用于替代無(wú)菌檢測(cè)。后者則包括包裝完整性、包裝強(qiáng)度和微生物屏障性能等檢測(cè)項(xiàng)目。其中，包裝完整性檢測(cè)項(xiàng)目包括染色液穿透法測(cè)定透氣包裝的密封泄漏試驗(yàn)、目力檢測(cè)和氣泡法測(cè)定軟性包裝泄漏試驗(yàn)等；包裝強(qiáng)度測(cè)試項(xiàng)目包括軟性屏障材料密封強(qiáng)度試驗(yàn)、無(wú)約束包裝抗內(nèi)壓破壞試驗(yàn)和模擬運(yùn)輸試驗(yàn)等。

（九）產(chǎn)品技術(shù)要求的主要性能指標(biāo)

產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號(hào)）進(jìn)行編寫。

產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)符合相關(guān)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和有關(guān)法律、法規(guī)的相應(yīng)要求。性能指標(biāo)的制定應(yīng)參考相關(guān)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)并結(jié)合具體產(chǎn)品的設(shè)計(jì)特性、預(yù)期用途和質(zhì)量控制水平，且性能指標(biāo)不應(yīng)低于產(chǎn)品適用的強(qiáng)制性國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。如（八）1中所述，肌腱韌帶固定系統(tǒng)產(chǎn)品可以參照類似產(chǎn)品和相關(guān)產(chǎn)品的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。需要注意的是，注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)，制定保證產(chǎn)品安全、有效、質(zhì)量可控的產(chǎn)品技術(shù)要求。如肌腱韌帶固定系統(tǒng)的縫線與YY 0167-2005中定義的縫線用途有顯著不同，其設(shè)計(jì)預(yù)期并非單純的縫合組織，而是要承擔(dān)固定軟組織的拉力。故在產(chǎn)品技術(shù)要求制定縫線性能指標(biāo)時(shí)，如線徑和抗張強(qiáng)度等，注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品自身特點(diǎn)和質(zhì)控情況制定性能指標(biāo)的可接受值。肌腱韌帶固定系統(tǒng)技術(shù)要求中的性能指標(biāo)可以參考如下項(xiàng)目進(jìn)行制定，注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)結(jié)合申報(bào)產(chǎn)品特點(diǎn)選擇或增加適用的性能指標(biāo)：

1.帶線錨釘：縫線性能指標(biāo)（材料、外觀、線徑、長(zhǎng)度、抗張強(qiáng)度、褪色試驗(yàn)）、錨釘性能指標(biāo)（材料、外觀、尺寸、表面粗糙度、表面缺陷、硬度、陽(yáng)極氧化表面元素定性分析）、縫合針性能指標(biāo)（材料、外觀、硬度、表面粗糙度、彈性、韌性、針尖強(qiáng)度、穿刺力、耐腐蝕性能）、插入器性能指標(biāo)（與人體接觸部分材料、外觀、表面粗糙度、硬度、耐腐蝕性能）、插入器與錨釘作為整體的旋入扭矩和斷裂扭矩、縫合針與縫線連接強(qiáng)度、錨釘與縫線的固定強(qiáng)度、降解性能、無(wú)菌、環(huán)氧乙烷殘留量。

2.帶袢鈦板：鈦板性能指標(biāo)（材料、外觀、表面粗糙度、表面缺陷、硬度、尺寸、陽(yáng)極氧化表面元素定性分析）、線圈性能指標(biāo)（材料、外觀、線圈長(zhǎng)度、褪色試驗(yàn)）、縫線性能指標(biāo)（材料、外觀、線徑、長(zhǎng)度、抗張強(qiáng)度、褪色試驗(yàn)）、鈦板與線圈的固定強(qiáng)度、無(wú)菌、環(huán)氧乙烷殘留量。

3.肌腱韌帶固定螺釘：螺釘性能指標(biāo)（材料、外觀、表面粗糙度、表面缺陷、尺寸、硬度、旋入扭矩、斷裂扭矩、固定強(qiáng)度、降解性能、陽(yáng)極氧化表面元素定性分析）、鞘套性能指標(biāo)（材料、外觀、尺寸）、螺釘與鞘套的配合性能、無(wú)菌、環(huán)氧乙烷殘留量。

性能指標(biāo)對(duì)應(yīng)的檢驗(yàn)方法的確定也是技術(shù)要求的主要內(nèi)容。檢驗(yàn)方法應(yīng)優(yōu)先考慮采用公認(rèn)的或已頒布的標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)方法，包括推薦性標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于需要自行制定的檢驗(yàn)方法，應(yīng)在支持性資料中詳細(xì)論證檢驗(yàn)方法及測(cè)試結(jié)果可接受限的合理性，如（八）1中所述。若需要在技術(shù)要求中規(guī)定終產(chǎn)品的材料性能，當(dāng)原材料的化學(xué)成分、顯微組織等技術(shù)要求經(jīng)加工后仍適用于終產(chǎn)品，則可以列入性能指標(biāo)。除非原材料的力學(xué)性能與成品的力學(xué)性能要求一致，否則產(chǎn)品技術(shù)要求中力學(xué)性能指標(biāo)應(yīng)針對(duì)終產(chǎn)品而不包括針對(duì)原材料的內(nèi)容。

對(duì)同一注冊(cè)單元中存在多種型號(hào)和/或規(guī)格的產(chǎn)品，應(yīng)明確各型號(hào)及各規(guī)格之間的所有區(qū)別，并附相應(yīng)圖示及數(shù)據(jù)表格對(duì)逐型號(hào)規(guī)格進(jìn)行說明。

（十）同一注冊(cè)單元內(nèi)注冊(cè)檢驗(yàn)典型性產(chǎn)品確定原則和實(shí)例

肌腱韌帶固定系統(tǒng)在同一注冊(cè)單元內(nèi)所檢驗(yàn)的產(chǎn)品應(yīng)為能夠代表本注冊(cè)單元內(nèi)其他產(chǎn)品安全性和有效性的典型產(chǎn)品。原則上不同型號(hào)、不同材質(zhì)的組件應(yīng)分別選取典型性產(chǎn)品進(jìn)行檢驗(yàn)，應(yīng)涵蓋結(jié)構(gòu)最復(fù)雜、功能最多、配置最齊全的規(guī)格。舉例：不同材質(zhì)縫線、縫合針及插入器等均應(yīng)分別檢測(cè)。

（十一）產(chǎn)品生產(chǎn)制造相關(guān)要求

1.根據(jù)產(chǎn)品設(shè)計(jì)方案，明確產(chǎn)品工藝流程，提交工藝流程圖，明確特殊過程和關(guān)鍵工藝，提供特殊過程的確認(rèn)資料以及關(guān)鍵工藝的驗(yàn)證資料。應(yīng)注明特殊過程和關(guān)鍵工序（如縫線編織、線圈編織、熱處理、表面處理、末道清洗、包裝封口和滅菌等），明確其過程控制點(diǎn)及控制參數(shù)，對(duì)生產(chǎn)工藝的可控性、穩(wěn)定性應(yīng)進(jìn)行確認(rèn)。如有外購(gòu)組件，需提供外購(gòu)質(zhì)量協(xié)議及驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)等信息。應(yīng)提交產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝管理控制文件，詳細(xì)說明產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝和步驟，列出工藝圖表，闡述生產(chǎn)工藝過程的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)及控制措施。

2.對(duì)生產(chǎn)加工過程使用的所有加工助劑等添加劑均應(yīng)說明使用劑量、對(duì)殘留量的控制措施和接受標(biāo)準(zhǔn)以及安全性評(píng)價(jià)報(bào)告。

3.注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)提交研制、生產(chǎn)場(chǎng)地的相關(guān)信息，如：場(chǎng)地平面圖。如有多個(gè)研制、生產(chǎn)場(chǎng)地，應(yīng)當(dāng)概述每個(gè)研制、生產(chǎn)場(chǎng)地的實(shí)際情況。

（十二）產(chǎn)品的臨床評(píng)價(jià)要求

按照《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號(hào)）提交臨床評(píng)價(jià)資料。進(jìn)口醫(yī)療器械還應(yīng)提供境外政府醫(yī)療器械主管部門批準(zhǔn)該產(chǎn)品上市時(shí)的臨床評(píng)價(jià)資料。注冊(cè)申請(qǐng)人通過醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)申報(bào)注冊(cè)的，還應(yīng)滿足《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2018年第13號(hào)）的相關(guān)要求。對(duì)于多數(shù)境內(nèi)已有同類產(chǎn)品上市且成熟的肌腱韌帶固定系統(tǒng)的產(chǎn)品來說，通?？赏ㄟ^免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)路徑或同品種比對(duì)路徑提交臨床評(píng)價(jià)資料，但如果通過前期非臨床研究發(fā)現(xiàn)，申報(bào)產(chǎn)品力學(xué)性能較同類已上市產(chǎn)品差而無(wú)法論證其臨床可接受性、采用了同類已上市產(chǎn)品未出現(xiàn)的新材料或新工藝而無(wú)法通過非臨床研究證實(shí)其安全有效性、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中引起了一些需要臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)確認(rèn)的問題等情況下，需要提供申報(bào)產(chǎn)品自身的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)價(jià)。鑒于肌腱韌帶固定系統(tǒng)產(chǎn)品覆蓋適用范圍較廣，涉及臨床試驗(yàn)的應(yīng)納入各適用部位病例。各適用部位或各病情的病例可進(jìn)行合并統(tǒng)計(jì)，病例數(shù)及分配應(yīng)滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求且針對(duì)合并的適用部位或病情應(yīng)給出可行性解釋，并對(duì)合并后的適用部位進(jìn)行分層隨機(jī)及亞組分析。通常不可吸收類植入物的臨床試驗(yàn)的隨訪持續(xù)時(shí)間一般不少于6個(gè)月，應(yīng)確保產(chǎn)品植入后的組織反應(yīng)達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)。可吸收類植入物的臨床試驗(yàn)的隨訪持續(xù)時(shí)間或者長(zhǎng)于產(chǎn)品的降解時(shí)間，或者直至產(chǎn)品植入后的組織反應(yīng)達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)。評(píng)價(jià)指標(biāo)應(yīng)充分考量術(shù)中器械操作性能、組織反應(yīng)及術(shù)后固定和功能重建效果、并發(fā)癥及不良反應(yīng)。對(duì)于臨床試驗(yàn)未涵蓋的型號(hào)規(guī)格或適用部位，也應(yīng)提供相應(yīng)的臨床評(píng)價(jià)資料。

（十三）產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽要求

肌腱韌帶固定系統(tǒng)的說明書和標(biāo)簽應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號(hào)）和YY/T 0466.1中的相關(guān)要求。說明書、標(biāo)簽的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)真實(shí)、完整、科學(xué)，并與產(chǎn)品特性相一致，文字內(nèi)容必須使用中文，可以附加其他語(yǔ)種。說明書、標(biāo)簽中的文字、符號(hào)、圖形、表格、數(shù)據(jù)等應(yīng)相互一致，并符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范要求。

1.產(chǎn)品說明書

（1）產(chǎn)品名稱、型號(hào)、規(guī)格；

（2）注冊(cè)人的名稱、住所、聯(lián)系方式及售后服務(wù)單位，進(jìn)口醫(yī)療器械還應(yīng)當(dāng)載明代理人的名稱、住所及聯(lián)系方式；

（3）生產(chǎn)企業(yè)的名稱、住所、生產(chǎn)地址、聯(lián)系方式及生產(chǎn)許可證編號(hào)，委托生產(chǎn)的還應(yīng)當(dāng)標(biāo)注受托企業(yè)的名稱、住所、生產(chǎn)地址、生產(chǎn)許可證編號(hào)；

（4）醫(yī)療器械注冊(cè)證編號(hào)；

（5）產(chǎn)品技術(shù)要求的編號(hào)；

（6）產(chǎn)品性能、主要結(jié)構(gòu)組成、適用范圍；

（7）禁忌癥、注意事項(xiàng)、警示以及提示的內(nèi)容；

（8）使用說明或者圖示；

（9）產(chǎn)品儲(chǔ)存、運(yùn)輸條件和方法；

（10）生產(chǎn)日期，使用期限或者失效日期；

（11）醫(yī)療器械標(biāo)簽所用的圖形、符號(hào)、縮寫等內(nèi)容的解釋；

（12）說明書的編制或者修訂日期；

（13）其他應(yīng)當(dāng)標(biāo)注的內(nèi)容。

2.標(biāo)簽和包裝標(biāo)識(shí)。至少應(yīng)包括以下信息：

（1）產(chǎn)品名稱、型號(hào)、規(guī)格；

（2）注冊(cè)人名稱、住所、聯(lián)系方式，進(jìn)口醫(yī)療器械還應(yīng)當(dāng)載明代理人的名稱、住所及聯(lián)系方式；

（3）醫(yī)療器械注冊(cè)證編號(hào)；

（4）生產(chǎn)企業(yè)的名稱、住所、生產(chǎn)地址、聯(lián)系方式及生產(chǎn)許可證編號(hào)，委托生產(chǎn)的還應(yīng)當(dāng)標(biāo)注受托企業(yè)的名稱、住所、生產(chǎn)地址、生產(chǎn)許可證編號(hào)；

（5）生產(chǎn)日期，使用期限或者失效日期；

（6）根據(jù)產(chǎn)品特性應(yīng)當(dāng)標(biāo)注的圖形、符號(hào)以及其他相關(guān)內(nèi)容；

（7）必要的警示、注意事項(xiàng)；

（8）特殊儲(chǔ)存、操作條件或者說明。

醫(yī)療器械標(biāo)簽因位置或者大小受限而無(wú)法全部標(biāo)明上述內(nèi)容的，至少應(yīng)當(dāng)標(biāo)注產(chǎn)品名稱、型號(hào)、規(guī)格、生產(chǎn)日期和使用期限或者失效日期，并在標(biāo)簽中明確“其他內(nèi)容詳見說明書”。

三、參考文獻(xiàn)

1.《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》（中華人民共和國(guó)國(guó)務(wù)院令第680號(hào)）

2.《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號(hào)）

3.《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號(hào)）

4.《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號(hào)）

5.《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2018年第13號(hào)）

6.《中華人民共和國(guó)藥典》（2015年版）

7. GB/T 16886《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)》系列標(biāo)準(zhǔn)

8.《無(wú)源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料指導(dǎo)原則》（食藥監(jiān)辦械函〔2009〕519號(hào)）

9.《關(guān)于發(fā)布無(wú)源植入性醫(yī)療器械貨架有效期注冊(cè)申報(bào)資料指導(dǎo)原則（2017年修訂版）的通告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第75號(hào)）

10.《醫(yī)療器械動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究技術(shù)審查指導(dǎo)原則第一部分：決策原則》（國(guó)家藥品監(jiān)督管理局通告2019年第18號(hào)）

11.《鈣磷/硅類骨填充材料注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第14號(hào)）

四、編寫單位

本指導(dǎo)原則由國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心編寫并負(fù)責(zé)解釋。