附件：抗環(huán)瓜氨酸肽抗體檢測試劑注冊審查指導(dǎo)原則（2023年第22號）.doc

抗環(huán)瓜氨酸肽抗體檢測試劑注冊審查指導(dǎo)原則

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對抗環(huán)瓜氨酸肽抗體檢測試劑注冊申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時(shí)也為技術(shù)審評部門審評注冊申報(bào)資料提供參考。

本指導(dǎo)原則是對抗環(huán)瓜氨酸肽抗體檢測的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特征對注冊申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是供申請人和審查人員適用的指導(dǎo)文件，不涉及注冊審批等行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)、國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于以免疫比濁法、酶聯(lián)免疫吸附法、免疫層析法、化學(xué)發(fā)光法等體外定性、半定量或定量檢測人血清、血漿、全血樣本中的抗環(huán)瓜氨酸肽抗體的試劑盒?？弓h(huán)瓜氨酸肽抗體檢測試劑臨床上主要用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）的輔助診斷。

對基于其他方法學(xué)的試劑，可能部分要求不完全適用或本文所述內(nèi)容不夠全面，申請人可以參照本指導(dǎo)原則，根據(jù)產(chǎn)品特性對適用部分進(jìn)行評價(jià)或補(bǔ)充其他的評價(jià)資料進(jìn)行相應(yīng)驗(yàn)證。

二、注冊審查要點(diǎn)

（一）監(jiān)管信息

1.產(chǎn)品名稱及分類編碼

產(chǎn)品名稱應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》及相關(guān)法規(guī)的要求，如抗環(huán)瓜氨酸肽抗體檢測試劑盒（酶聯(lián)免疫法）。根據(jù)《體外診斷試劑分類規(guī)則》，該產(chǎn)品按照第二類體外診斷試劑管理，分類編碼為6840。

2.其他信息還包括產(chǎn)品列表、關(guān)聯(lián)文件、申報(bào)前與監(jiān)管機(jī)構(gòu)的聯(lián)系情況和溝通記錄以及符合性聲明等文件。

（二）綜述資料

綜述資料主要包括產(chǎn)品預(yù)期用途、產(chǎn)品描述、有關(guān)生物安全性的說明、主要研究結(jié)果的總結(jié)評價(jià)以及同類產(chǎn)品上市情況介紹等內(nèi)容。產(chǎn)品描述中應(yīng)說明產(chǎn)品所采用的技術(shù)原理和特點(diǎn)。同類產(chǎn)品上市情況介紹部分應(yīng)著重從方法學(xué)、檢測原理、特異性抗原等主要組成成分、樣本類型等方面寫明擬申報(bào)產(chǎn)品與目前市場上已獲批準(zhǔn)的同類產(chǎn)品之間的主要區(qū)別。

（三）非臨床資料

1.產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理資料

該類產(chǎn)品在進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析時(shí)至少應(yīng)考慮下述主要危害，注冊申請人還應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品自身特點(diǎn)確定其他危害。

常見風(fēng)險(xiǎn)分析項(xiàng)包括：性能特征失效包括：精密度失效，準(zhǔn)確度失效，非特異性，穩(wěn)定性失效，測量范圍失效，校準(zhǔn)失效；可能的生產(chǎn)錯(cuò)誤包括：配方錯(cuò)誤，采購的原料未能達(dá)到設(shè)計(jì)要求的性能，原材料儲存條件不正確，使用了過期的原材料，反應(yīng)體系不正確，試劑與包裝材料不相容，生產(chǎn)者未按照生產(chǎn)流程操作，檢驗(yàn)者未按照原料、半成品、成品檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作，裝配過程組分、標(biāo)簽、說明書等漏裝或誤裝；可能的使用錯(cuò)誤包括：成品儲存或運(yùn)輸不當(dāng)，客戶未參照產(chǎn)品說明書設(shè)置參數(shù)或使用。與安全性有關(guān)的特征包括：有毒化學(xué)試劑的化學(xué)污染、樣本的潛在生物污染、不可回收包裝或塑料的環(huán)境污染。

2.體外診斷試劑安全和性能基本原則清單

說明產(chǎn)品符合《體外診斷試劑安全和性能基本原則清單》各項(xiàng)適用要求所采用的方法，以及證明其符合性的文件。對于其中不適用的各項(xiàng)要求，應(yīng)當(dāng)說明理由。

對于包含在產(chǎn)品注冊申報(bào)資料中的文件，應(yīng)當(dāng)說明其在申報(bào)資料中的具體位置；對于未包含在產(chǎn)品注冊申報(bào)資料中的文件，應(yīng)當(dāng)注明該證據(jù)文件名稱及其在質(zhì)量管理體系文件中的編號備查。

3.產(chǎn)品技術(shù)要求及檢驗(yàn)報(bào)告

3.1產(chǎn)品技術(shù)要求

申請人應(yīng)當(dāng)在原材料質(zhì)量和生產(chǎn)工藝穩(wěn)定的前提下，根據(jù)產(chǎn)品研制、前期評價(jià)等結(jié)果，依據(jù)國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)及有關(guān)文獻(xiàn)資料，按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》的有關(guān)要求，編寫產(chǎn)品技術(shù)要求。

酶聯(lián)免疫吸附法產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)不低于YY/T 1183《酶聯(lián)免疫吸附法檢測試劑（盒）》的要求，免疫層析法產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)不低于YY/T 1713《膠體金免疫層析法檢測試劑盒》的要求，免疫比濁法產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)不低于 YY/T 1255《免疫比濁法檢測試劑（盒）（透射法）》和GB/T 26124《臨床化學(xué)體外診斷試劑（盒）》的要求。

3.2檢驗(yàn)報(bào)告

應(yīng)提供符合《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》及《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》規(guī)定要求的檢驗(yàn)報(bào)告。如該項(xiàng)目有國家標(biāo)準(zhǔn)品，技術(shù)要求中應(yīng)體現(xiàn)國家標(biāo)準(zhǔn)品的相關(guān)要求，并使用國家標(biāo)準(zhǔn)品對產(chǎn)品進(jìn)行檢驗(yàn)。申請人可提交以下任一形式的檢驗(yàn)報(bào)告：

3.2.1具有自檢能力的注冊申請人出具的自檢報(bào)告。

3.2.2委托有資質(zhì)的醫(yī)療器械檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)出具的檢驗(yàn)報(bào)告。

4.分析性能評估資料

申請人應(yīng)提交在符合質(zhì)量管理體系的生產(chǎn)環(huán)境下生產(chǎn)的試劑進(jìn)行的所有性能評估資料，包括具體研究方法、試驗(yàn)方案、試驗(yàn)數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)分析等詳細(xì)資料。有關(guān)分析性能評估的背景信息也應(yīng)在申報(bào)資料中進(jìn)行描述，包括試驗(yàn)地點(diǎn)，采用的試劑名稱、規(guī)格和批號，儀器名稱和型號，樣本類型和來源等。

定性產(chǎn)品應(yīng)依據(jù)《定性檢測體外診斷試劑分析性能評估指導(dǎo)原則》開展和提交相關(guān)性能的建立和驗(yàn)證資料，性能應(yīng)至少包括空白限和檢出限、準(zhǔn)確度、精密性和分析特異性。

定量產(chǎn)品應(yīng)依據(jù)《定量檢測體外診斷試劑分析性能評估指導(dǎo)原則》開展和提交相關(guān)性能的建立和驗(yàn)證資料，性能應(yīng)至少包括正確度，精密度，空白限、檢出限及定量限，測量區(qū)間及可報(bào)告區(qū)間、分析特異性。

半定量產(chǎn)品性能應(yīng)至少包括準(zhǔn)確度、空白限和檢出限、精密度、線性區(qū)間、分析特異性。

現(xiàn)對本產(chǎn)品需特殊關(guān)注內(nèi)容進(jìn)行補(bǔ)充說明。

4.1樣本穩(wěn)定性

一般包括樣本各種實(shí)際運(yùn)輸及儲存（常溫、冷藏和冷凍）條件下的保存期限驗(yàn)證，以確認(rèn)樣本的保存條件及保存時(shí)間?？梢栽诤侠淼臏囟确秶鷥?nèi)，每間隔一定的時(shí)間段即對儲存樣本進(jìn)行驗(yàn)證，從而確認(rèn)不同類型樣本的穩(wěn)定性?？衫鋬霰４娴臉颖具€應(yīng)對凍融次數(shù)進(jìn)行合理驗(yàn)證。

4.2適用的樣本類型

如果試劑適用于多種樣本類型（包括抗凝劑），應(yīng)采用合理方法評價(jià)每種樣本類型的適用性。如產(chǎn)品適用于血清和血漿，可選擇具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義數(shù)量的樣本進(jìn)行樣本一致性的同源比對研究。

4.3空白限（LoB）、檢出限（LoD）和定量限（LoQ）研究

定量檢測試劑或可給出連續(xù)量值信號的定性/半定量檢測試劑（如基于酶聯(lián)免疫吸附技術(shù)的檢測試劑采用吸光度響應(yīng)區(qū)別“有反應(yīng)”和“無反應(yīng)”結(jié)果），對于此類檢測，可參考《定量檢測試劑分析性能評估注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》中相關(guān)內(nèi)容，設(shè)定空白限和檢出限。

4.3.1空白限

4.3.1.1空白限建立

空白限的建立建議使用儀器在多天內(nèi)使用多個(gè)試劑批次對多個(gè)獨(dú)立的空白樣本進(jìn)行重復(fù)檢測不少于3次，并滿足最少測試結(jié)果要求。

4.3.1.2空白限驗(yàn)證

空白限的驗(yàn)證需選擇至少2個(gè)空白樣本（不同于建立的樣本），采用建立方式在使用儀器上多天內(nèi)使用多個(gè)試劑批次對空白樣本進(jìn)行試驗(yàn)。每個(gè)試劑批次至少需要獲得20個(gè)檢測結(jié)果，計(jì)算符合要求的檢測結(jié)果比例是否滿足預(yù)設(shè)的臨界值。

4.3.2檢出限

4.3.2.1定性試劑檢出限的建立與驗(yàn)證

4.3.2.1.1建立：建議采用系列稀釋的方法進(jìn)行檢出限的確定研究。選擇至少3個(gè)陽性樣本，分別設(shè)置多個(gè)濃度梯度，每個(gè)樣本的每份稀釋濃度梯度重復(fù)檢測不少于20次，將具有95%陽性檢出率的最低濃度作為最低檢出限。

4.3.2.1.2驗(yàn)證：選擇與檢出限建立不同的至少3個(gè)陽性樣本，按照檢出限建立確定的濃度梯度進(jìn)行稀釋后重復(fù)檢測不少于20次，應(yīng)達(dá)到95%陽性檢出率。則建立的檢出限得到驗(yàn)證。

4.3.2.2定量試劑檢出限的建立與驗(yàn)證

4.3.2.2.1建立：LoD一般由多個(gè)獨(dú)立的低濃度（含有分析物）樣本的檢測結(jié)果，結(jié)合LoB進(jìn)行計(jì)算獲得。應(yīng)根據(jù)具體產(chǎn)品的原理、檢測結(jié)果差異和數(shù)據(jù)分布，選擇合理的試驗(yàn)方案和統(tǒng)計(jì)分析方法。

4.3.2.2.2驗(yàn)證：需各選擇至少2個(gè)樣本（空白樣本、檢出限濃度樣本、定量限濃度樣本），在多天內(nèi)進(jìn)行試驗(yàn)。每個(gè)試劑批次至少需要獲得20個(gè)檢測結(jié)果，計(jì)算符合要求的檢測結(jié)果比例，如果比例符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求/預(yù)設(shè)的臨界值，則建立的LoD得到驗(yàn)證。

4.3.3定量限（LoQ）（適用于定量試劑）

4.3.3.1定量限建立

定量限應(yīng)滿足預(yù)設(shè)準(zhǔn)確度指標(biāo)，即考慮偏倚和精密度的要求。如涉及將樣本稀釋至低濃度水平，應(yīng)確保稀釋液不引起明顯的基質(zhì)效應(yīng)，且在低濃度區(qū)間呈線性。精密度的評估可根據(jù)檢測試劑及其應(yīng)用確定其測量條件，一般應(yīng)至少包括重復(fù)性和日間精密度。

4.3.3.2定量限驗(yàn)證

LoQ的驗(yàn)證需選擇至少2個(gè)定量限濃度樣本，在多天內(nèi)進(jìn)行試驗(yàn)。每個(gè)試劑批次至少需要獲得20個(gè)檢測結(jié)果，計(jì)算符合要求的檢測結(jié)果比例，如果比例符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求/預(yù)設(shè)的臨界值，則4.3.3.1建立的LoQ得到驗(yàn)證。一般來講，LoB總是低于LoD，而LoD則低于或等于LoQ。申請人應(yīng)明確檢出限驗(yàn)證中，各個(gè)樣本的來源、濃度確認(rèn)的方法信息。

4.4正確度/準(zhǔn)確度

抗環(huán)瓜氨酸肽抗體檢測試劑暫無國家標(biāo)準(zhǔn)品和國際參考品，申請人可采用方法學(xué)比對的方式進(jìn)行正確度/準(zhǔn)確度研究。

定性/半定量試劑準(zhǔn)確度的評估應(yīng)采用申報(bào)試劑與診斷準(zhǔn)確度標(biāo)準(zhǔn)或已上市產(chǎn)品，同時(shí)檢測臨床樣本，比較檢測結(jié)果之間的一致性程度，進(jìn)行申報(bào)試劑的準(zhǔn)確度評價(jià)。樣本應(yīng)選擇符合樣本穩(wěn)定性要求的可能患有類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的預(yù)期人群樣本，應(yīng)包含有強(qiáng)陽性、弱陽性、陰性樣本，并注意包含一定數(shù)量的陽性判斷值附近的樣本和干擾樣本。

定量試劑正確度的評估可選擇同類試劑或者參考測量程序的方式進(jìn)行評價(jià)，也可選擇回收試驗(yàn)的方式評價(jià)。采用方法學(xué)比對時(shí)，臨床樣本的濃度水平應(yīng)覆蓋申報(bào)試劑的測量區(qū)間。在性能建立時(shí)，建議對每個(gè)樣本重復(fù)檢測，以平均值或中位數(shù)進(jìn)行回歸分析，并評價(jià)醫(yī)學(xué)決定水平或參考區(qū)間上/下限濃度的偏倚。

選擇回收試驗(yàn)的方式評價(jià)時(shí)，應(yīng)至少檢測3個(gè)水平的回收樣品，代表試劑測量區(qū)間內(nèi)的高、中、低濃度，其中應(yīng)包括醫(yī)學(xué)決定水平或參考區(qū)間上/下限附近的濃度。每個(gè)濃度應(yīng)進(jìn)行多次重復(fù)檢測，采用檢測結(jié)果平均值計(jì)算回收率。

4.5精密度

包括重復(fù)性、再現(xiàn)性及中間精密度，并考慮不同批次、時(shí)間、地點(diǎn)、儀器及操作者等影響因素。

定性試劑/半定量試劑用于精密度評價(jià)的臨床樣本應(yīng)至少包含3個(gè)水平：陰性樣本、檢出限水平樣本、（中或強(qiáng)）陽性樣本，并根據(jù)產(chǎn)品特性設(shè)定適當(dāng)?shù)木芏纫?。精密度研究可能涉及多天、多地點(diǎn)檢測，應(yīng)確保樣本的穩(wěn)定性和一致性，可將樣本等分保存：

4.5.1陰性樣本：待測物濃度低于檢出限或?yàn)榱銤舛?，陰性符合率?yīng)為100%（n≥20）。

4.5.2檢出限水平樣本：檢出限水平樣本陽性檢出率應(yīng)≥95%（n≥20）。

4.5.3中/強(qiáng)陽性樣本：待測物濃度呈中度到強(qiáng)陽性，陽性檢出率為100%且CV≤15%（n≥20），或條帶結(jié)果顯色均一（如適用）。

定量試劑精密度由隨機(jī)測量誤差決定，通常用標(biāo)準(zhǔn)差、方差或變異系數(shù)表示。樣品濃度應(yīng)包括測量區(qū)間內(nèi)低、中、高至少3個(gè)濃度水平，適用時(shí)，應(yīng)有醫(yī)學(xué)決定水平附近或參考區(qū)間上/下限濃度附近的樣本，應(yīng)根據(jù)各測量條件對檢測結(jié)果影響程度的分析，設(shè)計(jì)合理的精密度試驗(yàn)方案進(jìn)行評價(jià)，包括重復(fù)性、實(shí)驗(yàn)室內(nèi)精密度、實(shí)驗(yàn)室間精密度和批間（lot-to-lot）精密度。

4.6分析特異性

分析特異性受干擾和交叉反應(yīng)的影響。申請人應(yīng)分析待測樣本中及試劑使用過程中潛在的干擾物質(zhì)和交叉反應(yīng)。

4.6.1干擾試驗(yàn)

申請人除采用添加干擾物質(zhì)的樣本進(jìn)行研究外，亦可采用有代表性的患者樣本，通過申報(bào)試劑與不受該干擾物影響的測量程序檢測結(jié)果間的比對，進(jìn)行干擾物質(zhì)研究。

依據(jù)WS/T 416《干擾實(shí)驗(yàn)指南》和《全國臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程》，申請人應(yīng)至少對表1的幾種干擾物質(zhì)的濃度及可能涉及的干擾抗體（如人抗鼠抗體，human anti-mouse antibodies，HAMA）進(jìn)行干擾試驗(yàn)。

除上述干擾物質(zhì)外，申請人可選擇常用藥物及其代謝物開展試驗(yàn)，包括抗風(fēng)濕藥（DMARDs）、非甾類抗炎藥、腫瘤壞死因子α抑制劑等。

申請人亦應(yīng)考慮文獻(xiàn)中已報(bào)道的對類似試劑或測量程序存在干擾的物質(zhì)。申請人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)選擇潛在的干擾物質(zhì)進(jìn)行驗(yàn)證。

4.6.2交叉反應(yīng)

注：不同企業(yè)交叉物質(zhì)濃度單位不同，以上參考值僅作參考。

交叉反應(yīng)研究需對可能的交叉反應(yīng)物質(zhì)進(jìn)行檢測，高濃度抗CCPIgA抗體與IgG抗體的相互干擾等，對檢測結(jié)果設(shè)定合理的接受范圍，如果超出接受范圍，可認(rèn)為該物質(zhì)產(chǎn)生交叉反應(yīng)，應(yīng)評估該物質(zhì)濃度與交叉程度之間的關(guān)系。如檢測結(jié)果在接受范圍內(nèi)，可認(rèn)為該濃度的物質(zhì)不產(chǎn)生交叉反應(yīng)，應(yīng)明確不產(chǎn)生交叉反應(yīng)的物質(zhì)濃度上限。

自身抗體包括類風(fēng)濕因子、抗SSA抗體、抗SSB抗體、抗Sm抗體、抗RNP抗體等。實(shí)驗(yàn)濃度可參考表2。申請人也可選擇其他自身抗體物質(zhì)開展交叉試驗(yàn)。

4.7測量區(qū)間及可報(bào)告區(qū)間（適用于半定量/定量試劑）

4.7.1線性區(qū)間及測量區(qū)間

定量線性區(qū)間的研究，需采用高值和零濃度/低值樣本配制一系列不同濃度的樣本。當(dāng)建立試劑的線性區(qū)間時(shí)，需配制較預(yù)期線性區(qū)間更寬的9個(gè)左右不同濃度的樣本（不包括零濃度樣本），每個(gè)樣本進(jìn)行多次重復(fù)檢測，根據(jù)可接受線性偏差和各濃度的重復(fù)性，確定檢測次數(shù)。采用重復(fù)檢測均值和預(yù)期值進(jìn)行直線回歸分析，建議采用加權(quán)最小二乘回歸等分析方法，提供散點(diǎn)圖、線性回歸方程、線性相關(guān)系數(shù)（r）及線性偏差，判斷結(jié)果是否滿足可接受標(biāo)準(zhǔn)。

當(dāng)驗(yàn)證試劑的線性區(qū)間時(shí)，需配制覆蓋整個(gè)線性區(qū)間的至少5個(gè)不同濃度的樣本，每個(gè)樣本至少重復(fù)檢測2次。檢測結(jié)果的線性偏差、不精密度和偏倚均在可接受范圍內(nèi)。測量區(qū)間下限為定量限。

半定量線性區(qū)間研究，建議通過檢測已知抗體濃度的樣本來描述產(chǎn)品測試的線性范圍。在產(chǎn)品的設(shè)計(jì)研究描述中，建議包含樣本類型、準(zhǔn)備方法、樣本濃度、測試重復(fù)數(shù)以及采用的統(tǒng)計(jì)方法。同時(shí)聲明可接受標(biāo)準(zhǔn)，并通過數(shù)據(jù)來證實(shí)研究結(jié)果滿足預(yù)期要求。研究結(jié)果應(yīng)包含線性回歸斜率和截距的95%置信區(qū)間，以及整個(gè)線性范圍內(nèi)的偏差。同時(shí)建議研究結(jié)果中包含不同水平的期望值和觀測值。

4.7.2擴(kuò)展測量區(qū)間和可報(bào)告區(qū)間

定量試劑如對超出測量區(qū)間濃度的樣本可進(jìn)行稀釋后檢測，應(yīng)研究合適的稀釋液和稀釋倍數(shù)，從而確定試劑的擴(kuò)展測量區(qū)間和可報(bào)告區(qū)間。兩者上限均為測量區(qū)間上限×稀釋倍數(shù)，擴(kuò)展測量區(qū)間的下限為測量區(qū)間上限，可報(bào)告區(qū)間下限為檢出限。若半定量試劑可適用該項(xiàng)，可參照以上要求進(jìn)行考察。

4.8鉤狀（Hook）效應(yīng)（如適用）

對于部分夾心法原理的產(chǎn)品，檢測含有極高濃度的待測抗體/抗原的樣本時(shí)，飽和反應(yīng)可能導(dǎo)致檢測濃度值低于真實(shí)值。建議對多個(gè)含有高濃度分析物的樣本進(jìn)行梯度稀釋后由低濃度至高濃度檢測，每個(gè)梯度的稀釋液重復(fù)多份進(jìn)行檢測，明確不產(chǎn)生鉤狀效應(yīng)的最高分析物濃度。

4.9校準(zhǔn)品的量值溯源和質(zhì)控品的賦值

應(yīng)明確申報(bào)產(chǎn)品適用的校準(zhǔn)品和質(zhì)控品。參照GB/T 21415《體外診斷醫(yī)療器械 生物樣品中量的測量 校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計(jì)量學(xué)溯源性》提供企業(yè)（工作）校準(zhǔn)品及試劑配套校準(zhǔn)品量值溯源、賦值過程以及測量不確定度相關(guān)資料。提供試劑配套校準(zhǔn)品量值溯源相關(guān)資料，提供質(zhì)控品賦值及其質(zhì)控范圍確定的相關(guān)資料（應(yīng)當(dāng)提交在所有適用機(jī)型上進(jìn)行賦值和驗(yàn)證的資料）。同時(shí)，至少應(yīng)對校準(zhǔn)品的正確度、質(zhì)控品的可接受區(qū)間/值（預(yù)期結(jié)果）以及校準(zhǔn)品/質(zhì)控品的均勻性進(jìn)行性能評估。如校準(zhǔn)品/質(zhì)控品的基質(zhì)不同于臨床常用樣本類型，還應(yīng)提交基質(zhì)效應(yīng)研究資料。

5.穩(wěn)定性研究資料

穩(wěn)定性研究可參考YY/T 1579《體外診斷醫(yī)療器械體外診斷試劑穩(wěn)定性評價(jià)》的相關(guān)要求進(jìn)行研究。主要包括實(shí)時(shí)穩(wěn)定性、開瓶（復(fù)溶）穩(wěn)定性、溶解后凍存穩(wěn)定性（若涉及）、機(jī)載穩(wěn)定性（如涉及）、運(yùn)輸穩(wěn)定性等研究，申請人可根據(jù)實(shí)際需要選擇合理的穩(wěn)定性研究方案。穩(wěn)定性研究資料應(yīng)包括研究方法的確定依據(jù)、具體的試驗(yàn)方案、過程、詳細(xì)的研究數(shù)據(jù)以及結(jié)論。對于實(shí)時(shí)穩(wěn)定性研究，應(yīng)提供至少三批樣品在實(shí)際儲存條件下保存至成品有效期后的穩(wěn)定性研究資料。

6.陽性判斷值/參考區(qū)間確定資料

6.1定性/半定量試劑陽性判斷值確定

提交對申報(bào)試劑陰性/灰區(qū)/陽性等結(jié)果判斷的陽性判斷值（cut-off，CO）確定的研究資料，包括具體的試驗(yàn)方案、人群及受試者樣本選擇、評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析和研究數(shù)據(jù)等。建立陽性判斷值使用的樣本來源的選擇應(yīng)考慮到不同的地理區(qū)域和生理狀態(tài)等因素的影響。如果產(chǎn)品適用不同樣本類型，需要對所有樣本類型進(jìn)行陽性判斷值的驗(yàn)證。

如適用，可采用受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve, ROC）的分析方式來選擇確定合理的陽性判斷值；如結(jié)果存在灰區(qū)（equivocal zone），應(yīng)明確灰區(qū)建立的基礎(chǔ)。如采用其他方法對陽性判斷值進(jìn)行確認(rèn)研究，應(yīng)說明這種方法的合理性。

6.2定量試劑參考區(qū)間確定

定量試劑參考區(qū)間的確定，具體可參考《體外診斷試劑參考區(qū)間確定注冊審查指導(dǎo)原則》進(jìn)行建立或驗(yàn)證。如符合驗(yàn)證條件且驗(yàn)證通過，可直接采用經(jīng)驗(yàn)證的參考區(qū)間；如驗(yàn)證不通過，應(yīng)建立參考區(qū)間。

7.其他資料

7.1產(chǎn)品的生產(chǎn)及自檢記錄。

7.2證明產(chǎn)品安全性、有效性的其他非臨床研究資料。

（四）臨床評價(jià)資料

抗環(huán)狀瓜氨酸肽抗體檢測試劑預(yù)期用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的輔助診斷時(shí)，屬于列入《免于臨床試驗(yàn)體外診斷試劑目錄》的項(xiàng)目，申請人應(yīng)按照《免于臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑臨床評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》提交臨床評價(jià)資料。

當(dāng)待評價(jià)試劑與對比試劑結(jié)果不一致時(shí)，可能源于待評價(jià)試劑或?qū)Ρ仍噭┑恼`差，不一致結(jié)果可通過“診斷準(zhǔn)確度標(biāo)準(zhǔn)”或其他合理方法進(jìn)行確認(rèn)并分析原因，確認(rèn)結(jié)果不應(yīng)納入統(tǒng)計(jì)分析。

（五）產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽樣稿

產(chǎn)品說明書的所有內(nèi)容均應(yīng)與申請人提交的注冊申報(bào)資料中的相關(guān)研究結(jié)果保持一致，如某些內(nèi)容引用自參考文獻(xiàn)，則應(yīng)以規(guī)范格式對此內(nèi)容進(jìn)行標(biāo)注，并單獨(dú)列明參考文獻(xiàn)的相關(guān)信息。

以下僅對抗環(huán)瓜氨酸肽抗體檢測試劑說明書的重點(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)說明。

1.【產(chǎn)品名稱】

通用名稱，試劑名稱由三部分組成：被測物名稱、用途、方法或原理。例如：抗環(huán)瓜氨酸肽抗體檢測試劑盒（免疫比濁法）。

2.【預(yù)期用途】

應(yīng)至少包括以下幾部分內(nèi)容：

2.1說明試劑盒用于體外定性、半定量或定量檢測人血清、血漿或全血等樣本中的抗環(huán)瓜氨酸肽抗體，臨床上主要用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）的輔助診斷。同時(shí)應(yīng)明確與目的檢測物相關(guān)的臨床適應(yīng)證背景情況，說明相關(guān)的臨床或?qū)嶒?yàn)室診斷方法等。

2.2抗環(huán)瓜氨酸肽抗體異常情況常見于哪些疾病，陰性或陽性、升高或降低可能有哪些醫(yī)學(xué)解釋。

2.3作為支持性資料，申請人應(yīng)在注冊申報(bào)資料中提供有關(guān)臨床適應(yīng)證背景的文獻(xiàn)資料，并將文獻(xiàn)名稱列入說明書的參考文獻(xiàn)中。

3.【主要組成成分】

應(yīng)明確以下內(nèi)容：試劑盒包含的試劑組分的名稱、數(shù)量、主要組成成分在反應(yīng)體系中的比例或濃度范圍、其生物學(xué)來源、活性及其他特性。明確說明不同批號試劑盒中各組分是否可以互換。

對于非試劑組分，如試驗(yàn)用耗材（塑料滴管、封板膜）等，應(yīng)注明相關(guān)信息。

4.【儲存條件及有效期】

4.1對試劑盒的效期穩(wěn)定性、開瓶/機(jī)載穩(wěn)定性等信息做詳細(xì)介紹，包括環(huán)境溫濕度、避光條件等影響穩(wěn)定性的條件。

4.2不同組分保存條件及有效期不同時(shí)，應(yīng)分別說明。

4.3對于可以冷凍的試劑應(yīng)注明凍融次數(shù)限制。

4.4注明生產(chǎn)日期、使用期限或失效日期（可見標(biāo)簽）。

注：保存條件不應(yīng)有模糊表述，如“室溫”，應(yīng)明確貯存溫度，如2℃～8℃，有效期12個(gè)月。穩(wěn)定期限應(yīng)以月或日或小時(shí)為單位。

5.【適用儀器】

簡述對適用儀器的具體要求，如儀器名稱及型號等。

6.【樣本要求】

6.1適用的樣本類型。

6.2在樣本收集過程中的特別注意事項(xiàng)。

6.3為保證樣本各組分穩(wěn)定所必需的抗凝劑或保護(hù)劑等。

6.4已知的干擾物。

6.5能夠保證樣本穩(wěn)定的儲存、處理和運(yùn)輸方法。

7.【檢驗(yàn)方法】

為保證試劑的正確性，應(yīng)在以下幾個(gè)方面對試驗(yàn)操作的每一步驟進(jìn)行詳細(xì)說明，包括：

7.1試劑配制：詳細(xì)說明各試劑組分的稀釋、混合及其他必要的處理程序、試劑的使用方法（手工/半自動/全自動）、注意事項(xiàng)等。

7.2試驗(yàn)條件：如pH值、溫度、每一步試驗(yàn)所需的時(shí)間、測定主/副波長、試劑用量、樣本用量、測定方法、最終反應(yīng)產(chǎn)物的穩(wěn)定性等。待測樣品的預(yù)處理方法、試驗(yàn)過程中的注意事項(xiàng)。

7.3質(zhì)量控制程序（如適用）：質(zhì)控品的使用方法、質(zhì)量控制方法，對質(zhì)控結(jié)果的必要解釋以及推薦的質(zhì)控周期等。

7.4試驗(yàn)結(jié)果的計(jì)算或讀取，應(yīng)包括對每個(gè)系數(shù)及每個(gè)計(jì)算步驟的解釋，如果可能舉例說明。

8.【陽性判斷值/參考區(qū)間】

簡述研究使用樣本量、人群特征（如性別、年齡、種族等）、陽性判斷值/參考區(qū)間確定采用的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法。

9.【檢驗(yàn)結(jié)果的解釋】

說明可能對試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生影響的因素；說明在何種情況下需要進(jìn)行確認(rèn)試驗(yàn)。

結(jié)合質(zhì)控品/校準(zhǔn)品以及樣本的檢測結(jié)果，對所有可能出現(xiàn)的結(jié)果組合及相應(yīng)的解釋進(jìn)行詳述。檢驗(yàn)結(jié)果的解釋應(yīng)以陽性判斷值的研究結(jié)論為依據(jù)。如有適用的臨床診療指南，則應(yīng)在此項(xiàng)下引用，相應(yīng)檢驗(yàn)結(jié)果的解釋應(yīng)符合相關(guān)指南的要求。如有灰區(qū)判定，詳細(xì)說明灰區(qū)樣本的處理方法。

10.【檢驗(yàn)方法的局限性】

綜合產(chǎn)品的預(yù)期用途、臨床背景、檢測方法等信息，對可能出現(xiàn)的局限性進(jìn)行相關(guān)說明，申請人選擇適用的條款在產(chǎn)品說明書中予以闡述。

至少應(yīng)包括以下內(nèi)容：

10.1本產(chǎn)品檢測結(jié)果僅供臨床參考，不應(yīng)作為臨床診治的唯一依據(jù)，應(yīng)結(jié)合患者性別、年齡、病史及其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)等信息綜合考慮。當(dāng)檢驗(yàn)結(jié)果出現(xiàn)與臨床不符甚至相悖的情況，應(yīng)分析查找原因并重新確認(rèn)等。

10.2有關(guān)假陽性或假陰性結(jié)果的可能性原因分析。

11.【產(chǎn)品性能指標(biāo)】

說明該產(chǎn)品的主要性能指標(biāo)。

12.【注意事項(xiàng)】

應(yīng)至少包括以下內(nèi)容：

12.1由于方法學(xué)或抗體特異性等原因，使用不同生產(chǎn)商的試劑對同一份樣本進(jìn)行檢測可能會得到不同的測試結(jié)果，因此，用不同試劑檢測所得結(jié)果不應(yīng)直接相互比較，以免造成錯(cuò)誤的醫(yī)學(xué)解釋，建議實(shí)驗(yàn)室在發(fā)給臨床醫(yī)生的檢測報(bào)告中注明所用試劑特征。

12.2如無確切的證據(jù)證明其安全性，對所有樣本和反應(yīng)廢棄物都應(yīng)視為傳染源對待，提示操作者采取必要的防護(hù)措施。

12.3試劑中含有的化學(xué)成分如接觸人體后會產(chǎn)生不良的影響，應(yīng)明確給予提示。

12.4如該產(chǎn)品含有人源或動物源性物質(zhì)，應(yīng)給出具有潛在感染性的警告。如含有人源性物質(zhì)，應(yīng)提示試劑盒內(nèi)的質(zhì)控品（如適用）或其他人源組分，雖已經(jīng)通過了HBs-Ag、HIV1/2-Ab、HCV-Ab、TP等項(xiàng)目的檢測，但截至目前，沒有任何一項(xiàng)檢測可以確保絕對安全，故仍應(yīng)將這些組分作為潛在傳染源對待。

12.6對所有樣本和反應(yīng)廢棄物都應(yīng)視為傳染源對待，提示操作者采取必要的防護(hù)措施。

12.7其他有關(guān)的注意事項(xiàng)。

（六）質(zhì)量管理體系文件

應(yīng)按《體外診斷試劑注冊申報(bào)資料要求及說明》的要求提交質(zhì)量管理體系文件。

三、參考文獻(xiàn)

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